重癥患者血清PCT，sTREM-1和YKL-40水平與呼吸機相關性肺炎發生的相關性研究

王 丹，齊連振， 賈玉鳳，郭 萌，代兆華

（1.邢臺市第三醫院檢驗科，河北邢臺 054000；2.邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院重癥醫學科，河北邢臺 054000）

呼吸機相關性肺炎( ventilator-associated pneumonia，VAP)是指入院前未發生感染，在進行機械通氣后48h 后或撤機、拔除氣管后48h 內出現的一種肺實質感染性炎癥[1-2]。重癥監護室（intensive care unit,ICU）的患者在建立了人工氣道后，由于呼吸道的正常功能遭到破壞，上呼吸道防御功能下降，下呼吸道直接暴露于外界，研究[3]顯示ICU患者并發VAP 的死亡風險增加1～9 倍。VAP 是致病菌感染、患者自身情況、環境等多重因素共同作用導致的結果，雖已有很多學者進行了相關研究，但目前臨床對VAP 的認識仍有待進一步加強，明確影響VAP 發生的危險因素有助于臨床進行評估、干預和治療，對改善患者的預后具有積極意義。可溶性髓系細胞觸發受體(soluble triggering receptor expressed on myeloid -1，sTREM-)是表達于多種免疫細胞表面的免疫球蛋白超家族成員TREM 的可溶性形式[4]，降鈣素原（procalcitonin，PCT）是由甲狀旁腺分泌的一種蛋白[5-6]，人軟骨糖蛋白39 (human cartilage glycoprotein-39，YKL-40)是一種分泌性蛋白[7]，三者均為炎癥反應的急性時相蛋白，在發生炎癥反應時顯著升高，可作為VAP 預后的有效預測指標。本研究擬檢測血清PCT，sTREM-1和YKL-40 在VAP 患者中的表達，探究其對VAP患者預后的預測價值，并對ICU 患者發生VAP 的危險因素進行綜合分析，旨在為VAP 的臨床預防和治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年1月～2020年6月在邢臺市第三醫院ICU 使用呼吸機者240 例，依據發生VAP 與否，分為VAP 組（n=120）和非VAP組（n=120），進一步根據VAP 組患者28 天的生存情況分為生存組（84 例）和死亡組（36 例）。納入標準：①根據《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南》中的符合VAP 診斷[8]；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整；④獲得患者家屬知情同意。排除標準：①肺結核；②惡性腫瘤；③進ICU 前已經發生呼吸道感染；④伴有免疫缺陷疾病者；⑤機械通氣時間超過35 天者；⑥孕婦或哺乳期婦女；⑦氣管插管48～72h 內死亡者。所有患者行機械通氣時間為1～16 天，平均時間5.36±1.12 天。兩組患者年齡、血清清蛋白水平、血糖水平、APACHE II 評分、胃內容物反流、是否氣管切開、機械通氣時間、廣譜抗生素使用種類差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。其余項目如性別、原發疾病構成、體質指數、利尿劑使用時間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過邢臺市第三醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較 [n（%）]

1.2 儀器與試劑 貝克曼LH750型血細胞分析儀，日立7600 型全自動生化分析儀，PCT，sTREM-1和YKL-40 ELISA 試劑盒購于江萊生物，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 方法 所有患者在機械通氣1，3，5 和7 天時收集外周血，3 000r/min 離心10min 取上清，采用ELISA 法檢測PCT，sTREM-1 和YKL-40。比較VAP 組和非VAP 組及死亡組和存活組的PCT，sTREM-1 和YKL-40 表達情況，對差異有統計學意義的指標進行Logistic 回歸分析。計算PCT，sTREM-1 和YKL-40 單項指標檢測和聯合檢測的敏感度和特異度。

1.4 統計學分析 所有數據使用SPSS20.0 軟件進行統計分析。計數資料采用百分比表示，采用兩樣本間樣本率的卡方檢驗比較組間差異；計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組設計資料的t檢驗；采用正態連續分布資料的Logistic 回歸分析探究VAP 發生的危險因素；采用ROC 曲線判定各指標的預測價值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAP 組和非VAP 組血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平比較 見表2。VAP 組PCT，sTREM-1和YKL-40 水平表達趨勢為：1，3，5 天逐漸升高，在5 天達到峰值，在7 天下降；非VAP 組無顯著波動。兩組1 天 PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平差異無統計學意義（t=0.928～1.315，均P＞0.05），3，5，7 天VAP 組三項血清學指標表達水平顯著高于非VAP 組，差異均有統計學意義（均P＜0.001）。

表2 VAP 組和非VAP 組血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 比較（±s）

表2 VAP 組和非VAP 組血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 比較（±s）

時間項 目VAP 組(n=120)非VAP 組(n=120)tP 1 天PCT(ng/ml)0.72±0.220.69±0.250.9870.325 sTREM-1(pg/ml)72.34±24.8269.74±18.060.9280.354 YKL-40(pg/ml)22.26±4.4721.53±4.121.3150.190 3 天PCT(ng/ml)5.64±1.410.74±0.2837.3400.000 sTREM-1(pg/ml)125.89±30.2772.58±23.6515.2030.000 YKL-40(pg/ml)44.86±10.3523.17±5.4920.2800.000 5 天PCT(ng/ml)7.16±1.950.84±0.3235.0350.000 sTREM-1(pg/ml)169.48±33.8373.67±26.0724.5740.000 YKL-40(pg/ml)68.37±16.1524.56±6.0227.8450.000 7 天PCT(ng/ml)4.34±1.070.70±0.2736.1330.000 sTREM-1(pg/ml)121.39±25.4270.05±17.3918.2600.000 YKL-40(pg/ml)55.43±16.0422.88±5.6320.9750.000

2.2 多因素Logistic 回歸分析 見表3。對發生VAP進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡≥60歲、血清清蛋白＜30g/L、血糖水平≥7.8mmol/L、機械通氣時間≥5 天、APACHE II 評分≥15 分、廣譜抗生素使用種類≥3 種、胃內容物反流、氣管切開、血清PCT 水平升高、血清sTREM-1 水平升高和血清YKL-4 水平升高均是發生VAP 的危險因素，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.3 不同預后VAP 患者血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平比較 見表4。死亡組和存活組1 天的PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平差異均無統計學意義（均P＞0.05），死亡組3，5 和7 天的PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平顯著高于存活組，差異有統計學意義（均P＜0.001）。

表4 死亡組和存活組血清PCT，sTREM-1，YKL-40 水平比較（±s）

表4 死亡組和存活組血清PCT，sTREM-1，YKL-40 水平比較（±s）

時間項目死亡組(n=36)存活組(n=84)tP 1 天PCT(ng/ml)0.74±0.250.70±0.271.1910.235 sTREM-1(pg/ml)73.65±20.3871.19±24.670.8420.401 YKL-40(pg/ml)22.89±6.9521.17±4.831.8380.067 3 天PCT(ng/ml)7.96±1.684.33±1.5217.5520.000 sTREM-1(pg/ml)145.08±23.84102.66±25.3913.3420.000 YKL-40(pg/ml)58.47±11.7636.98±7.2617.0340.000 5 天PCT(ng/ml)12.46±2.145.69±1.7326.9500.000 sTREM-1(pg/ml)224.93±36.39138.74±28.1220.5300.000 YKL-40(pg/ml)89.85±14.1255.38±7.6423.5200.000 7 天PCT(ng/ml)7.76±1.354.81±1.1218.4230.000 sTREM-1(pg/ml)167.60±29.37104.23±20.6219.3440.000 YKL-40(pg/ml)85.93±17.8442.16±11.3322.6880.000

2.4 單項與聯合檢測效能比較 見表5。通過ROC曲線評定3，5 和7 天患者血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平對VAP 患者預后的預測價值，以三項任意兩項陽性為聯合檢測陽性。結果發現3，5和7 天的聯合檢測均有較高的診斷價值（AUC：0.879～0.945），且具有較好地敏感度和特異度，其中5 天和7 天聯合檢測的敏感度和特異度均顯著高于3 天，對VAP 預后具有更大的預測價值。

表5 單項檢測和聯合檢測檢測效能比較

3 討論

VAP[9]是ICU 患者的常見疾病，由于ICU 患者多病情危急、并發多種基礎疾病、免疫功能較弱，再加上呼吸機的介入、氣管切開以及藥物應用等，具備VAP 發病的高風險。由于其高發病率和高死亡率，探尋一種早期的診斷方法，對于預測VAP發生及預后具有較大的臨床意義。

PCT，sTREM-1 和YKL-40 是三種與急性炎癥反應密切相關的指標，在多種感染性疾病的診斷中具有廣泛應用。PCT 是甲狀腺分泌的一種可以反映全身炎癥反應的活性蛋白，其含量升高多發生于細菌感染。sTREM-1 是TREM-1 的可溶性形式，在機體發生感染的過程中，單核細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞表面的TREM-1 被激活，形成sTREM-1 并迅速被釋放進入機體的血液和體液循環系統，遷移到感染組織，促進炎癥反應[10]。YKL-40 屬于幾丁質酶家族，是一種由中性粒細胞、巨噬細胞、軟骨細胞分泌的急性時相蛋白，能通過幾丁質免疫反應發揮生物效應。除了在惡性腫瘤患者中檢測到YKL-40 水平異常升高外，國外多項研究發現YKL-40 水平升高與多種肺部相關疾病均密切相關[7,11]。已有研究[12-13]證明感染性疾病中患者PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高。本研究結果表明，ICU 患者在機械通氣后，VAP 組的3，5 和7 天時PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平均顯著高于非VAP 組。Logistic 回歸分析結果進一步表明，PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高是發生VAP 的危險因素，其原因可能為PCT，sTREM-1 和YKL-40 均為急性時相蛋白，其含量升高反映了機體的感染狀態。以上結果說明三項指標與VAP 的發生存在一定的關系，在VAP 的監測中存在提示價值。

研究[14]報道血清水平與感染嚴重程度呈正相關性，已經在全身性炎癥反應綜合征（SIRS）、休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）、敗血癥等多種感染性疾病中檢測到其含量升高[15-16]。因此在上述研究的基礎上，筆者進一步對不同時間PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平對VAP 患者的預后判斷價值進行了評估。結果發現死亡組3，5 和7 天PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平顯著高于存活組，與上述研究報道一致，臨床可以密切監測PCT，sTREM-1 和YKL-40 的水平，來預判其預后。

sTREM-1 可以通過與其天然配體Toll 樣受體(Toll like receptor，TLR)相結合介導下由腫瘤壞死因子、白細胞介素等多種促炎介質產生，還能與多種免疫細胞表面的信號轉導分子DAP12 協作，引起瀑布式炎癥反應[17]。sTREM-1 出現時間早，其含量變化與機體感染同步，相關研究顯示可在重癥肺炎、膿毒血癥檢測到sTREM-1 水平顯著升高[18-19]。另外，研究認為，低水平的YKL-40 可以維持機體免疫平衡，但高水平的YKL-40 會導致機體炎癥損傷。但單個指標的預測價值有限，因而納入3，5 和7天PCT，sTREM-1，YKL-40 水平分別進行聯合檢測，結果表明聯合檢測對VAP 患者的預后具有較高的預測價值（AUC：0.879～0.945），其中以5 天（AUC=0.945）和7 天（AUC=0.932）聯合檢測的AUC，敏感度和特異度更佳，對VAP 不良預后具有極大的預測價值。

綜上所述，血清PCT，sTREM-1 和YKL-40 水平升高是ICU 呼吸機通氣患者發生VAP 的危險因素，臨床進行動態監測可對VAP 患者的預后進行有效的預測，對VAP 患者的臨床診療具有一定的指導意義。