不同劑量低分子肝素預防腰椎內固定術后靜脈血栓栓塞癥的安全性分析

谷艷超 謝維 李瑩 吳從俊

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是骨科手術術后常見的一種并發癥［1］，主要包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），VTE 的發生不僅會增加病人住院時間和費用，違反加速康復外科（ERAS）原則，還會引起猝死等嚴重后果，導致圍手術期死亡率和院內非預期死亡率的上升［2］。目前，脊柱手術后VTE 的預防方法主要以低分子肝素抗凝為主［3］，臨床上對于其有效性已有相關報道，但對于其劑量和安全性問題的報道甚少。本研究將臨床中低分子肝素常用的5 000 IU 和2 500 IU 兩種劑量進行安全性分析，通過對肝功能、凝血功能等指標的分析，探究更安全的劑量。

資料與方法

一、納入標準及排除標準

納入標準：①確診為腰椎退行性病變，嚴重影響生活；②經保守治療無效，需要手術治療；③手術方式選擇腰椎后路減壓內固定術；④手術節段為單節、雙節或三節；⑤肝腎功能良好。

排除標準：①脊髓損傷；②脊柱腫瘤、結核；③伴基礎疾病，不能耐受手術；④凝血功能異常；⑤對低分子肝素過敏；⑥下肢靜脈血栓或發生過血栓性疾病；⑦下肢皮炎、壞疽等皮膚條件較差；⑧下肢功能障礙、殘疾；⑨血小板減少；⑩高血壓、糖尿病病人。

二、一般資料

前瞻性選取我院2020年7月1日至2020年12月31 日行腰椎后路內固定手術的206 例，采用簡單隨機數字表法分為A 組和B 組（表1）。A 組103 例，男56 例，女47 例，年齡為（45±15）歲，術后每天應用5 000 IU低分子肝素附加物理方法預防VTE；B組103例，男50例，女53例，年齡為（46±16）歲，術后每天應用2 500 IU 低分子肝素附加物理方法預防VTE。均抗凝治療10 d，其他治療相同。兩組病人的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組病人一般資料的比較

本研究符合《赫爾辛基宣言》，并已通過本院倫理委員會審查批準（LQE2020109）。

三、手術方法

手術均采用改良腰椎椎體間融合術，去除上位椎體下關節突1/3，然后鑿除下位椎體上關節突上部及部分椎板進行減壓，減壓完成后均行椎體間融合、椎弓根螺釘內固定，術后常規放置引流。

手術為同一組醫生完成。

四、術后處理及觀察方法

術后病人均行臥床、補液、抗炎、鎮痛處理，引流量少于50 mL予以拔除引流管。術后均指導病人行股四頭肌等長收縮，踝泵練習，每天3 次，每次每種練習不少于20次；每天足底靜脈泵氣壓治療2次，每次20 min。

A 組術后12 h 予以5 000 IU 低分子肝素（蘇可諾，萬邦醫藥）皮下注射，每天1次；B組術后12 h予以2 500 IU 低分子肝素（蘇可諾，萬邦醫藥）皮下注射，每天1次。3 d后無特殊情況可佩戴腰部支具下床活動，第10天可自由活動后停止抗凝治療。

分別記錄兩組術后第3、5、10 天的D-二聚體值、肝功能、凝血功能、血小板（PLT）值，以及引流管拔除時間、術后傷口出血或血腫發生例數、血栓發生例數、住院天數。其中肝功能指標包括丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）；凝血功能指標包括活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（FIB）。

如D-二聚體升高則行腹部大血管及雙下肢靜脈彩超，如有血栓行對癥處理。如出現術后血腫壓迫神經，引起神經癥狀病人，急診行血腫清創術。病人術后傷口滲血無其他特殊表現者延長抗生素使用時間，加強傷口換藥，加壓包扎，減少活動。

五、統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件（IBM公司，美國）進行數據處理。病人年齡、術后肝功能、凝血功能、PLT、住院時間等計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，手術后不同時間數值的比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

A 組術后5 例D-二聚體值升高，經彩超檢測有2 例發生下肢DVT，發生率為1.94%，B 組術后4 例D-二聚體值升高，經彩超檢測1例發生下肢DVT，發生率為0.97%，均為肌間靜脈血栓，對癥處理后D-二聚體值下降。兩組的DVT發生率、引流管拔除時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。A組術后出現28例傷口滲血（圖1），發生率為27.18%，B組術后出現3 例術后傷口滲血，發生率為2.91%，術后均延長抗生素使用時間，加強換藥，加壓包扎，均愈合。兩組的術后出血發生率、住院天數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組均未出現術后血腫壓迫引起神經癥狀。詳見表2。

表2 兩組病人術后相關指標的比較

圖1 A組出現傷口出血的典型傷口表現

A組術后3、5、10 d的肝功能各項指標均較B組顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。A組術后3、5、10 d的APTT和FIB值均明顯高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。兩組的PLT 數值基本維持正常狀態，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組病人肝功能相關指標的比較（±s，IU/L）

表3 兩組病人肝功能相關指標的比較（±s，IU/L）

組別A組B組t值P值例數103 103 ALT AST GGT--術后3 d 31.70±11.33 21.45±12.04 2.808 0.049術后5 d 38.10±17.90 27.57±16.40 2.832 0.041術后10 d 45.10±27.17 31.57±20.70 2.858 0.007術后3 d 39.72±15.48 22.13±15.06 2.041 0.043術后5 d 41.03±27.89 26.97±23.13 2.188 0.035術后10 d 42.10±29.90 28.31±26.12 2.193 0.029術后3 d 44.90±25.36 32.62±16.93 2.615 0.013術后5 d 44.59±24.70 35.49±14.75 2.245 0.031術后10 d 54.31±25.33 37.95±17.83 3.201 0.003

表4 兩組病人凝血功能相關指標及PLT計數的比較（±s）

表4 兩組病人凝血功能相關指標及PLT計數的比較（±s）

組別A組B組t值P值例數103 103 APTT（s）FIB（g/L）PLT（109/L）--術后3 d 30.43±6.28 26.40±10.73 1.484 0.046術后5 d 29.52±6.49 25.13±7.11 2.672 0.011術后10 d 29.00±5.64 25.03±8.45 2.848 0.001術后3 d 3.82±1.16 3.10±0.76 3.374 0.002術后5 d 3.63±0.94 3.20±0.76 2.199 0.034術后10 d 3.82±0.93 3.13±0.73 3.883＜0.001術后3 d 209.74±75.36 209.82±74.41-0.202 0.841術后5 d 205.56±84.52 205.36±85.07 0.032 0.975術后10 d 203.79±81.10 211.13±81.04-1.362 0.181

討 論

一、低分子肝素預防骨科手術術后VTE的安全性

VTE 是骨科手術中一種常見的并發癥，病人術后血流相對緩慢，血液呈現高凝狀態，血液流動過程中常發生非正常凝結，引發凝血系統的功能異常，導致DVT 和PE，尤其是PE，發病隱匿，一旦發生后果嚴重，是病人死亡的主要原因［4］。因此，骨科術后常規預防VTE發生已成為一項業內共識。

一般常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、Xa因子抑制劑（磺達肝葵、利伐沙班）。普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ結合，滅活凝血因子Ⅰ1a、Ⅹa、Ka、Ⅺa、ⅩKa，從而發揮抗凝作用，療效確切，但普通肝素的不良反應較多，有可能發生血小板減少，出血、腹瀉、脫發、過敏等反應，臨床現已很少應用［5］。低分子肝素對Ⅹa的抑制作用較強，抑制Ⅱa的作用較弱，因此比普通肝素有更好的抗血栓作用，加之其分子量小、作用穩定、效果緩和、皮下注射生物利用度高，消除半衰期長，在抗凝治療中逐漸取代普通肝素［6］。Ⅹa因子抑制劑治療劑量的個體差異小，無需檢測凝血功能，抗凝效果和低分子肝素無顯著差異，但費用相對昂貴，需長期服用。有研究發現，低分子肝素還可以降低血漿黏度，抑制炎性細胞因子表達，價格便宜，可以作為骨科術后預防VTE的首選藥物［7］。

因此本研究選用低分子肝素進行抗凝治療，并參考國內常規劑量，選擇5 000 IU和2 500 IU這兩種劑量，均未引起血小板減少癥，但高劑量的低分子肝素相對于低劑量低分子肝素會影響病人肝功能、凝血功能，增加病人術后傷口出血、血腫、低毒性感染、肝功能損傷的風險。

二、脊柱術后抗凝

我國為了規范化預防骨科大手術術后VTE 發生，2009 年制定了《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》［8］，并于2016 年對指南進行了再版［9］，雖然指南對骨科大手術后藥物抗凝予以詳盡指導，但并沒有將脊柱手術包含在內［10］。此外，由于脊柱融合及椎板切除術后DVT的發生率為0.3%～2.2%［11］，相對發生概率較低，因此北美脊柱協會對于脊柱手術后抗血栓治療的循證臨床指南中不推薦藥物預防［12］。Rojas-Tomba等［13］回顧性分析了1 092例未使用藥物預防VTE的脊柱手術病人的臨床資料，指出抗凝藥物易導致術后傷口出血等并發癥。

但也有不同觀點。2019 年，《中國骨科手術加速康復圍手術期氨甲環酸與抗凝血藥應用的專家共識》［14］中建議脊柱術后應常規抗凝。我們認為脊柱內固定手術術后病人臥床時間較長，血液循環較慢，加之金屬內固定植入、外源性凝血系統激活，如果術后不進行抗凝治療，一旦發生VTE，后果將非常嚴重，不能因為發生率低就不進行預防，充分權衡出血和血栓的利弊和危害程度，預防血栓獲益大于出血風險，我們選擇術后抗凝。考慮到脊柱融合手術病人的Caprini 評分基本都高于2 分，因此本研究兩組病人均采用藥物預防附加物理預防，并于術后12 h開始藥物抗凝治療。雖然A 組術后有28 例病人術后出現傷口滲血，但B 組出現傷口滲血例數明顯減少，證明了低劑量應用較為安全。

三、低分子肝素預防腰椎術后VTE的影響因素

（一）低分子肝素的劑量

低分子肝素用于脊柱手術術后抗凝的量在臨床報道和指南中均未明確建議，根據部分文獻報道和藥品說明書推薦情況，一般臨床常用5 000 IU 和2 500 IU 這兩種劑量。根據本研究結果可見，皮下注射5 000 IU低分子肝素的病人，術后肝功能、凝血功能等指標會受到影響，雖沒有出現椎管內血腫壓迫神經病例，但對術后傷口影響相對較大，因此2 500 IU皮下注射相對比較安全。

（二）脊柱術后的抗凝時機

脊柱手術一般出血較多，圍手術期失血量可達到1 000～2 000 mL［15］，其中由手術創傷帶來的失血可占總失血量的60%［16］，而圍手術期DVT的高發期為術后24 h 內，所以預防應盡早；但骨科大手術后初級血小板血栓形成穩定血凝塊的時間大約為術后8 h，說明越早進行藥物預防發生出血的風險也就越高。對于脊柱術后何時抗凝臨床上并沒有統一說法，參考其他骨科手術抗凝時間，我們選擇了術后12 h抗凝，根據本研究結果可以看出，術后12 h應用低劑量低分子肝素抗凝相對比較安全。

（三）低分子肝素的注射方法

低分子肝素的注射方法為皮下注射［17］，但注射的方式、方法不正確會影響低分子肝素的效果，如注射的部位一般選擇為腹壁，注射的體位為屈膝仰臥位，注射的方法為捏起皮膚，注射的角度為30°～40°，注射的深度為針尖的1/2；注射時間為推藥10 s，然后停留10 s拔針。

（四）低分子肝素的廠家因素

現在臨床中低分子肝素的生產廠家較多，因此同樣單位的低分子肝素可能效能不同；此外不同廠家低分子肝素的單支劑量也不同，抽取藥液時很難得到準確的劑量。

（五）輔助措施

脊柱術后在使用低分子肝素的同時一般都要輔助物理預防，但這和病人的意識和重視程度有關。

四、不足之處及思考

①本研究中的低分子肝素劑量為5 000 IU 和2 500 IU，未對其他劑量進行試驗，是否更低劑量更安全，還需后續繼續研究。②本研究基于Caprini評分及國外研究報道［18］，兩組都輔助以物理預防，考慮到安全因素并未設立單純物理預防組，可于以后基礎研究中進行。③本研究考察因素為不同劑量的低分子肝素，最終得到結論，是否存在其他因素影響還需進一步研究。④本研究未將有其他基礎疾病的特殊病人或凝血功能異常病人納入試驗，在實際臨床治療中應充分考慮病人的個體特殊性，因此本研究具有一定的局限性。⑤本研究經過低分子肝素抗凝后雖然發生術后VTE 的概率較低，為0.9%和1.9%，但脊柱術后發生VTE的概率本身較低，是否為低分子肝素的作用效果值得進一步探討。⑥本研究的抗凝周期為術后10 d，是根據藥品說明書及相關指南推薦確定，是否可以縮短抗凝周期，因涉及病人安全問題，還需進一步研究。

脊柱內固定手術后雖然發生VTE的概率較低，一旦發生后果極其嚴重，因此應常規抗凝，5 000 IU低分子肝素會使術后傷口出血發生率增高，并影響病人肝功能及凝血功能，延長病人住院時間，因此應充分權衡病人的出血和血栓風險的利弊，2 500 IU低劑量低分子肝素皮下注射預防VTE較為安全。