尿毒癥患者血清同型半胱氨酸、胱抑素C水平與左心室結構及功能的相關性研究

陳祥銳，陳潮文

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院全科醫學分院，廣東 汕頭 515041)

慢性腎臟病導致高昂的醫藥費用和低質量的生活水平，而腎臟替代治療、心血管并發癥、感染和死亡是其主要的不良結局[1]。慢性腎臟病患者心血管疾病發病的風險較高，而心血管疾病也是慢性腎臟病患者發病和死亡的首要原因[2]，其心臟受損最顯著的特征為左心室結構及其功能的不良改變，特別是左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)，是增加患者死亡風險的重要因素[3]。臨床上，慢性腎臟疾病導致腎功能進行性不可逆轉的下降，直至進展為一系列癥狀和代謝紊亂的臨床綜合征，簡稱為慢性腎功能衰竭，其終末期為尿毒癥。研究表明，尿毒癥患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素C(cystatin C，CysC)水平普遍升高并與心血管疾病相關[4]。本研究探討尿毒癥血液透析患者血清Hcy、CysC水平與左心室結構及功能的相關性及可能的作用機制，為臨床評估尿毒癥患者心血管疾病風險提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月—2020年3月汕頭大學醫學院第一附屬醫院尿毒癥患者66例，患者均接受血液透析治療，2次/周，4～5 h/次，透析器為德國貝朗公司的LO PS 18L，透析液為廣州康盛生物科技公司生產。納入標準：符合2002年美國腎臟病基金會提出的慢性腎臟病5期標準[5]，腎小球濾過率＜15 mL/(min·1.73 m2)。排除標準：(1)3個月內使用葉酸、B族維生素等影響葉酸代謝藥物；(2)冠心病和原發性心肌病；(3)顯性感染；(4)惡性腫瘤；(5)急性缺血性疾病；(6)嚴重心力衰竭或肝衰竭；(7)年齡＜18歲或＞75歲；(8)精神疾病。另外隨機選取同期在汕頭大學醫學院第一附屬醫院健康體檢者65例為對照組。本研究經汕頭大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審查批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組情況尿毒癥患者按血清Hcy水平分為尿毒癥Hcy增高組(Hcy水平≥15 mmol/L，55例)和尿毒癥Hcy正常組(Hcy水平＜15 mmol/L，11例)；按血清CysC水平分為尿毒癥CysC增高組(CysC水平≥1 mmol/L，42例)和尿毒癥CysC正常組(CysC水平＜1 mmol/L，24例)。按左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)分為尿毒癥LVH組(男性 LVMI＞150 g/m2，女性 LVMI＞120 g/m2；41例)和尿毒癥非LVH組(男性LVMI≤150 g/m2，女性LVMI≤120 g/m2；25例)。

1.2.2 血清Hcy、CysC及生化指標測量受試者檢查前禁食8 h，于清晨空腹抽取靜脈血，采用酶循環法測定血清Hcy，膠乳免疫比濁法測定血清CysC，采用美國Beckman Coulter AU5831全自動生化分析儀檢測葡萄糖、尿素氮、肌酐、尿酸等生化指標。

1.2.3 心臟結構及功能測定使用西門子ACUSON S2000多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～5 MHz，分別測量左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVd)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall，LVPW)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic dimension，LVs)、左心室射血分數(ejection fraction，EF)、左心室短軸縮短率(fractional shortening，FS)、二尖瓣E峰/二尖瓣A峰(E peak/A peak，E/A)。使用 Devereux和Reichek[7]公式計算LVMI。左心室質量(left ventricular mass，LVM)=1.04×[(LVd+IVS+LVPW)3-LVd3]-13.6，LVMI=LVM/體表面積，LVMI男性大于150 g/m2，女性大于120 g/m2判定為 LVH[6]。

1.3 統計學分析

應用SPSS 24.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以xˉ±s表示，兩組間比較用t檢驗，兩個變量間的相關性采用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究的66例尿毒癥患者平均年齡(50.36±13.00)歲，男性33例，女性33例。健康對照組65例，平均年齡(49.35±11.09)歲，男性32例，女性33例。尿毒癥組葡萄糖、尿素氮、肌酐、尿酸均較對照組明顯升高(P＜0.05)，見表1。

表1 尿毒癥組與對照組一般資料比較 (±s)

表1 尿毒癥組與對照組一般資料比較 (±s)

組別尿毒癥組(n=66)對照組(n=65)t值P值年齡/歲50.36±13.00 49.35±11.09 0.478 0.196體重/kg 58.70±10.17 58.54±9.24 0.098 0.352身高/cm 161.36±6.63 161.60±6.78-0.202 0.809葡萄糖/(mmol/L)5.19±1.76 4.69±0.81 2.057＜0.05尿素氮/(mmol/L)28.49±13.17 5.06±1.29 14.260＜0.05肌酐/(μmol/L)688.12±173.95 75.75±18.63 28.222＜0.05尿酸/(μmol/L)486.50±166.95 334.88±81.97 15.124＜0.05

2.2 尿毒癥組與對照組血清Hcy和CysC水平、左心室結構及功能參數比較

尿毒癥組血清Hcy水平為(17.90±7.45)μmol/L，較對照組(5.82±2.76)μmol/L升高(t=12.25，P＜0.05)；尿毒癥組血清CysC為(4.39±2.05)mg/L，較對照組(0.54±0.21)mg/L升高(t=15.00，P＜0.05)。兩組左心室結構及功能參數比較，尿毒癥組LVMI、LVd、LVs、IVS、LVPW、EF較對照組顯著升高(P＜0.05)，見表2。

表2 尿毒癥組與對照組左心室結構及功能參數比較( ±s)

表2 尿毒癥組與對照組左心室結構及功能參數比較( ±s)

組別尿毒癥組(n=66)對照組(n=65)t值P值LVMI/mm 149.30±49.06 105.01±18.73 6.806＜0.001 LVd/mm 47.88±6.33 44.80±3.30 3.480＜0.001 LVs/mm 31.94±7.36 30.48±2.94 1.487＜0.001 IVS/mm 13.08±4.79 10.67±0.91 3.966＜0.05 LVPW/mm 11.91±1.93 10.60±0.86 4.991＜0.001 FS/%43.52±61.75 34.11±2.86 1.227 0.094 EF/%64.61±7.62 63.26±3.33 1.304＜0.001 E/A 0.97±0.93 1.14±0.36-1.360 0.612

2.3 尿毒癥各組左心室結構及功能指標比較

尿毒癥Hcy增高組LVMI、IVS較尿毒癥Hcy正常組升高(P＜0.05)，尿毒癥CysC增高組LVMI、IVS較尿毒癥CysC正常組升高(P＜0.05)，見表3。

表3 尿毒癥各組左心室結構及功能指標比較 (±s)

表3 尿毒癥各組左心室結構及功能指標比較 (±s)

1)與尿毒癥Hcy正常組相比，P＜0.05；2)與尿毒癥CysC正常組相比，P＜0.05。

組別尿毒癥Hcy增高組(n=55）尿毒癥Hcy正常組(n=11）尿毒癥CysC增高組(n=42)尿毒癥CysC正常組(n=24）LVMI/mm 165.46±51.471)121.03±27.76 158.62±48.532)102.70±7.90 LVd/mm 48.83±6.15 46.21±6.42 49.05±5.75 42.00±6.01 LVs/mm 32.98±7.38 30.13±7.13 32.85±6.86 27.36±8.42 IVS/mm 14.21±5.641)11.10±1.36 13.53±5.122)10.81±0.98 LVPW/mm 12.22±1.60 11.35±2.34 11.95±1.60 11.69±3.21 FS/%47.26±77.45 36.96±3.70 44.69±67.67 37.64±3.40 EF/%64.12±7.36 65.46±8.16 64.04±8.02 67.45±4.41 E/A 1.09±1.15 0.75±0.14 1.01±1.01 0.75±0.19

2.4 尿毒癥LVH組、尿毒癥非LVH組血清Hcy和CysC水平比較

尿毒癥LVH組血清Hcy和CysC水平分別為(20.82±7.06)μmol/L、(5.40±1.17)mg/L，尿毒癥非LVH組血清Hcy和CysC水平分別為(12.95±5.35)μmol/L、(2.73±2.13)mg/L，尿毒癥LVH組血清Hcy和CysC水平較尿毒癥非LVH組均升高(P＜0.05)。

2.5 尿毒癥組Hcy、CysC水平與左心室結構及功能參數的相關性

尿毒癥組血清Hcy水平與LVMI、LVd、LVs和IVS 均呈正相關(r=0.618，P＜0.001；r=0.245，P＜0.05；r=0.373，P＜0.05；r=0.490，P＜0.001)。血清CysC水平與LVMI、LVd、LVs均呈正相關(r=0.478，P＜0.001；r=0.480，P＜0.001；r=0.313，P＜0.05)，與EF呈負相關(r=-0.329，P＜0.05)，見表4。

表4 尿毒癥組Hcy、CysC水平與左心室結構及功能參數的相關性

3 討論

LVH與健康惡化和心血管死亡風險增加獨立相關[7]。約85%的慢性腎臟病患者并發高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，可能與腎臟代謝受損和腎臟排泄減少有關[8]。Ye等[9]研究發現慢性腎臟病HHcy患者的LVH發生率高于正常Hcy患者。Yu等[10]的研究發現HHcy與中國東北農村地區LVH的風險增加有關，HHcy對LVH有獨立影響。本研究66例尿毒癥患者中41例患有LVH，尿毒癥Hcy增高組IVS、LVMI均顯著高于尿毒癥Hcy正常組，與Ye等[9-10]報道相似。血清Hcy水平與LVMI、LVd、LVs和IVS均呈正相關。HHcy的發生涉及遺傳、營養和生活方式等多種因素，而亞甲基四氫葉酸還原酶、維生素B和葉酸缺乏是最重要的因素[11]。CysC是一種新的腎功能內源性標志物，對于檢測腎小球濾過率輕至中度的減退更為敏感。Vasilyeva等[12]研究血清CysC對慢性腎臟病患者LVH的診斷價值，認為血清CysC水平可作為早期慢性腎臟病患者LVH的早期標志物。本研究發現尿毒癥高CysC組患者的LVMI也相對較高，血清CysC水平與LVd、LVs呈正相關，與EF呈負相關，與李峰等[13]報道相似。

Hcy與左心室結構及功能的關系可能是HHcy通過抑制內皮型一氧化氮合酶，從而產生內質網應激，推動炎癥、氧化應激和內皮細胞凋亡的發展，最終導致動脈粥樣硬化、斑塊進展和動脈粥樣硬化并發癥的發生[14]。Hcy與血管內皮功能障礙有關[15]，它對動脈壁的所有層都有毒性作用[16]，HHcy可能導致血管鈣化[17]。Liu等[18]研究表明高蛋氨酸飲食誘導的心力衰竭大鼠中HHcy與NF-κB激活之間存在正相關關系。其他可能的機制是Hcy誘導心肌纖維化和基質金屬蛋白酶9的激活導致左心室重構，進而導致LVH，最終還可以進一步通過氧化還原受體途徑導致心力衰竭[19]。

血清CysC增高導致左心室結構和功能改變，其可能機制是：(1)外源性CysC可以進入心肌細胞，通過調節MAPK信號通路對原代心肌細胞產生促肥大作用。CysC也可能與轉化生長因子βⅡ受體相互作用，使其被心肌細胞內吞，同時直接調節下游MAPK信號通路并介導心肌細胞肥大[20]。(2)CysC與細胞外基質的生成與降解的平衡密切相關，左心室心肌細胞外基質的分泌與降解失衡可導致LVH[21-22]。(3)膠原蛋白是組成心肌細胞外基質的主要物質，CysC能夠使組織蛋白酶B的生物活性受抑制，促使Ⅰ/Ⅲ型膠原與纖維連接蛋白的沉積[23-24]。

綜上所述，尿毒癥血液透析患者血清Hcy、CysC水平升高與LVH和心室重構有關，在臨床評估尿毒癥患者LVH和左心室功能方面具有一定作用。