低分子肝素皮下不同注射速度對皮下出血及疼痛影響的系統性評價

王聰智，袁婷，王敏

（1.皖南醫學院護理學院，安徽 蕪湖241002；2.海南省人民醫院藥學部）

低分子肝素是近年來臨床應用最廣的抗凝藥物，與普通肝素相比，其生物利用度高，半衰期長，療效顯著，出血及血小板減少等并發癥發生率低，是臨床防治血栓形成的有效方案。對體內動靜脈血栓的形成均有明顯的抑制作用，在預防心絞痛、冠心病、深靜脈血栓等方面起到重要的作用［1－2］。注射低分子肝素會產生一些不可避免的副作用，例如疼痛、皮下出血、青紫和凝血功能下降等。低分子肝素注射療程一般為1周以上［3］，且給藥需專業技術人員操作，患者和家屬會產生心理上的壓力和抵觸情緒；而注射局部疼痛和皮下出血的發生是患者用藥依從性降低的重要原因，并且易造成患者緊張、焦慮等負面情緒，影響治療效果和用藥依從性［4］。據報道低分子肝素的出血率最高可達90%，出血面積最大可達8 cm×10 cm。除此之外，老齡化、女性、同時合并多種疾病、肝腎功能損傷，以及是否合用其他抗凝藥物等因素均可導致皮下出血的發生［5－6］。

狄紅月等［7］、李艷玲等［8］對低分子肝素的皮下注射方法做過系統性評價。較以前的系統性評價不同的是該文重新納入國內外臨床研究，對低分子肝素2種不同皮下注射速度（30 s vs 10 s）所產生的不良反應進行系統性評價［7－9］。國內外學者對低分子肝素皮下注射方法進行了臨床試驗研究。本文旨在對低分子肝素不同注射速度對皮下出血和疼痛的影響進行系統性評價，為醫護人員科學注射低分子肝素速度提供參考和依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準：（1）國內外已經公開發表，研究主題為低分子肝素皮下注射速度快慢或注射時間的研究；采用低分子肝素皮下注射，緩慢注射法為30 s，快速注射法為10 s。（2）研究對象為運用低分子肝素皮下注射治療的患者（適用低分子肝素藥物治療的患者，包括腦卒中、心肌梗死、COPD等），患者在年齡、性別、診斷、病情等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。 （3）干預措施為緩慢注射法（30 s）和快速注射法（10 s），具體注射方法以每篇文獻研究為例。（4）結局評價指標為皮下出血率、出血面積、出血直徑及疼痛度。結局測量方法工具為透明軟尺測量直徑、VAS量表等。

排除標準：（1）不符合以上納入標準者，原始文獻實驗設計不嚴謹，報道信息太少等無法利用的文獻；（2）重要資料如樣本資料交代不清或報告信息不全面，病例報道，未提供對照組分析數據者。

1.2 文獻檢索 外文數據庫為（1990年至2018年）PubMed、Elsevier、Embase、Google學 術 和Cochrane外文期刊數據庫，檢索詞為subcutaneous injection AND（low molecular heparin OR LMWH OR low molecular weight heparin OR low－molecularweight heparin）；中文期刊為中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI、萬方醫學和維普等數據庫，“低分子肝素”OR“低分子肝素鈉”OR“肝素”AND“皮下注射”OR“注射”OR“給藥”。

1.3 文獻質量評價與資料提取 2名課題組成員進行文獻篩選，并且對納入的文獻進行質量評價，如二人意見無法達成一致，則通過討論或專家咨詢來協商解決。按照Cochrane手冊的評價標準，采用改良版Jadad量表，1~2分視為低質量，3~5分視為高質量，總分5分。以是、否和不清楚三種作為評價結果。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：研究作者、國家和發表年份；（2）研究對象的基本特征：例數、研究對象、注射劑量和注射時間；（3）結局指標。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析，計數資料效應量采用RD及其95%可信區間（CI）表示。計量資料效應量采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。對各試驗結果間進行異質性檢驗（一致性檢驗、齊性檢驗），P≥0.05且I2＜50%為異質性不顯著，采用固定效應模型進行效應合并分析；P＜0.05且I2≥50%為異質性顯著，使用隨機效應模型進行效應合并分析。采用漏斗圖分析納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過上述數據庫檢索，共檢出中文文獻940篇，外文文獻1 058篇。經過評價小組和專家對文獻進行質量評價，根據上述的納入標準，共8篇符合條件。共納入研究的病例數1 239例。文獻檢索的具體流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的特征 共納入8篇文獻，研究對象為接受皮下注射低分子肝素的患者，包括緩慢注射組619例，快速注射組620例。納入文獻資料見表1。根據Jadad評分標準，其中1篇文獻是1分，5篇文獻是3分，2篇文獻是4分。高質量文獻7篇，低質量文獻1篇。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 皮下出血率的比較 5篇研究文獻［5－6，10，12－13］報道了緩慢和快速皮下注射低分子肝素對出血率的影響，包括病例數680例，緩慢注射組和快速注射組分別為340例，見表1。各研究間存在較好的同質性（I2＝0%，P＝0.74），采取固定效應模型合并后，結果表明，緩慢注射組比快速注射組的皮下出血率降低23%（RD＝－0.23，95%CI：－0.30~－0.16，P＜0.01）。見圖2。

表1 納入文獻的一般特征

圖2 緩慢注射組和快速注射組皮下出血率的比較

2.3.2 注射后皮下出血面積和直徑的比較 7篇文獻［1，5－6，8，11－13］報道了緩慢和快速皮下注射低分子肝素對出血面積和直徑的影響。研究之間存在明顯異質性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機效應模型合并后，結果顯示，快速注射組和慢速注射組在患者出血程度（面積和直徑）方面差異存在統計學 意 義（WMD＝－2.33，95%CI：－3.69~－0.98，P＜0.01），見圖3。對出血直徑和面積進行亞組分析。其中3篇文獻報道了對出血直徑的影響［1，5，8］，各研究之間存在異質性（I2＝94%，P＜0.01），采用隨機效應模型合并后，分析得出2組之間差異無統計學意義（WMD＝－2.20，95%CI：－5.53~1.13，P＝0.20）。4篇文獻報道了注射后對出血面積的影響［6，11－13］，研究之間存在異質性（I2＝71%，P＜0.01），采用隨機效應模型合并后，結果顯示緩慢注射組出血面積顯著低于快速注射組（WMD＝－2.18，95%CI：－3.74~－0.61，P＜0.01）。

2.3.3 注射后疼痛度的比較 共納入5篇文獻［1，6，8，11，13］，研 究 之 間 存 在 明 顯 異 質 性（I2＝75%，P＜0.01），采用隨機效應模型合并后，結果顯示，緩慢注射組和快速注射組在患者疼痛度減輕方面差異存在統計學意義（SMD＝－0.38，95%CI：－0.64~－0.13，P＜0.01），見圖4。本研究疼痛度的測量方法都為VAS量表法，亞組方法之間不存在差異，所以異質性的來源并不是由疼痛評分方法不同造成。根據皮下注射后疼痛度評估時間進行亞組分析。4篇文獻報道了注射后立即評估疼痛度［6，8，11，13］，結果顯示快速注射組和緩慢注射組在患者疼痛度減輕方面差異無統計學意義（SMD＝－0.23，95%CI：－0.50~0.04，P＝0.09）。3篇文獻報道了注射1天后對疼痛度的影響，研究之間存在異質性（I2＝82%，P＜0.01）［1，11，13］，結果表明，緩慢注射組的注射后1天疼痛評分顯著低于快速注射組（SMD＝－0.53，95%CI：－0.94~－0.13，P＜0.01）。

圖4 緩慢注射組和快速注射組注射后不同時間疼痛度的比較

2.3.4 發表偏倚分析

2.3.4.1 皮下出血率的Meta分析漏斗圖 以每項研究的RD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖5）。結果可見散點圖呈現漏斗圖，提示所選的文獻不存在發表偏倚。

圖5 皮下出血率的Meta分析漏斗圖

2.3.4.2 注射后皮下出血面積和直徑的Meta分析漏斗圖 以每項研究的MD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖6）結果可見散點圖不呈現漏斗圖，提示所選的文獻發表的偏倚性較大。

圖6 注射后皮下出血面積和直徑的Meta分析漏斗圖

2.3.4.3 注射后不同時間疼痛度的Meta分析漏斗圖 以每項研究的SMD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖7）。結果可見散點圖不呈現漏斗圖，提示所選的文獻發表的偏倚性較大。

圖7 注射后不同時間疼痛度的Meta分析漏斗圖

3 討論

低分子肝素作為代表性的抗凝藥物，在預防心絞痛、冠心病、深靜脈血栓等方面有確切的療效［10－12］。因生物利用度高、半衰期長、療效顯著及安全性較高，目前在冠心病、冠狀動脈內支架植入術后起到重要的預防性作用［13－16］。本文系統性評價低分子肝素不同注射速度對患者皮下出血和疼痛的影響。Meta分析結果顯示，低分子肝素緩慢注射法的出血率、出血面積、注射后1天的疼痛度評分顯著低于快速注射法（均P＜0.05）。

本研究還存在諸多不足之處。（1）納入研究的文獻質量不高，僅有2篇［5－6］文獻提到了隨機分配的方法；除此之外，2篇［1，5］文獻提到了實施雙盲法，1篇［11］文獻的Jadad評分僅為1分，1篇［10］文獻的評價結局指標較單一。（2）本研究合并結果分析時存在異質性，并且其中4篇文獻尚未說明注射的具體劑量，可能是異質性的來源之一。（3）注射后觀察出血直徑2組之間差異無統計學意義，可能原因為納入文獻的數量較少，文獻之間存在異質性。注射后立即觀察疼痛度2組之間差異亦無統計學意義，本文研究者認為疼痛度的觀察屬于患者的主觀感受，受到諸多因素的影響，與護理人員的注射手法、按壓時間、周圍環境因素及患者自身對疼痛的閾值不同有關，會影響最終結果。

Priya等［11］對護士低分子肝素注射時間進行了相關研究，統計100次注射次數，醫護人員的平均用時為6.57 s。鑒于目前臨床低分子肝素注射流程的不一致性和注射時間短等問題。針對每日需皮下注射低分子肝素的患者，醫護管理部門可以通過制定標準化注射流程來降低分子肝素注射所產生的副作用［17－18］。除了慢速注射（30 s）外，可以采取預留空氣、注射前按摩或注射后按壓、垂直 進 針 和 保 持 皮 膚 皺 褶 注 射 法 等［19－20］。Mohammady等［21］對所有研究注射時間的文獻進行了系統綜述，以20 s為界進行定量Meta分析，指出注射時間超過20 s可減少局部疼痛和皮下出血的發生。另外有研究推薦注射時間為30 s，注射完畢后停留5~10 s拔針的注射方法［22］。

綜上所述，無論何種方法，延長注射時間至30 s可顯著降低患者的出血率和疼痛感，可作為臨床醫護人員低分子肝素皮下注射速度的參考依據之一。