縮宮復舊湯聯(lián)合米索前列醇、米非司酮治療稽留流產的有效性和安全性分析

林文靜，李海波

陜西省寶雞市中心醫(yī)院產科，陜西寶雞 721008

稽留流產(MA)是婦產科常見的自然流產的特殊類型，又稱過期流產，指胚胎于妊娠20周內死亡后未自然排出，仍滯留宮腔，若未及時發(fā)現，可引起宮腔粘連、凝血功能異常等，威脅母體健康[1]。目前研究認為，MA的發(fā)生受多種因素影響，與環(huán)境、內分泌紊亂、子宮結構異常、感染、炎癥、父母染色體異常、免疫功能障礙、微循環(huán)障礙等因素有關[2-3]。對于MA,現代醫(yī)學普遍以藥物治療、清宮術為主，米非司酮、米索前列醇作為常用藥物，雖能有效控制病情，但不乏絨毛蛻膜殘留、不全流產、出血量多等情況出現，且單用上述藥物往往陰道流血時間較長，出現宮腔感染的風險增加，甚至引起殘留物鈣化，誘發(fā)不孕[4-5]。相比而言，中醫(yī)藥治療MA的療效備受關注，部分中藥在促進子宮平滑肌收縮、抗炎、調節(jié)免疫方面有良好的效果，被證實能夠有效降低流產不全率，減少患者陰道流血時間和流血量[6]。中醫(yī)學認為MA屬于“胎死不下”的范疇，MA患者平素體虛弱，加之胎盤、死胎殘留，致瘀血內停、惡露未盡，產生“氣血不足、瘀血阻絡”的病機特點?？s宮復舊湯有下胎止血、縮宮祛瘀的功效，本文著重觀察其聯(lián)合米索前列醇、米非司酮治療MA的效果，旨在為MA的臨床診治、基礎研究提供新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年2月本院收治的96例MA患者作為研究對象。納入標準：(1)所有患者均符合《婦產科學》第6版[7]關于MA的診斷標準，符合《中醫(yī)婦科學》第2版[8]中氣血不足、瘀血阻絡證胎死不下的診斷標準；(2)早孕反應均消失，婦科檢查提示宮口未開，宮腔內見妊娠囊，但子宮體積小于實際孕周應有的子宮體積；(3)B超監(jiān)測孕囊無胎心管搏動；(4)入院時均未行清宮術；(5)資料完整、有生育要求的患者；(6)孕前無刺激妊娠的藥物使用史者；(7)無毒物接觸史者；(8)自愿藥物流產者。排除標準：(1)依從性差，有藥物禁忌證、無法耐受中藥者；(2)存在縱隔子宮等生殖器官異常者；(3)嚴重心理、精神障礙者；(4)合并嚴重血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及凝血功能異常、生殖系統(tǒng)急性炎癥者；(5)流產前存在發(fā)熱、陰道大出血等癥狀者。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組48例。對照組患者年齡20～38歲，平均(27.93±3.12)歲；停經時間6～12周，平均(9.16±0.83)周；妊娠0～5次，平均(2.13±0.82)次；體質量指數18.0～30.2 kg/m2，平均(22.53±1.47)kg/m2；經產婦25例，初產婦23例。觀察組患者年齡21～39歲，平均(28.38±2.04)歲；停經時間6～12周，平均(9.22±0.75)周；妊娠0～6次，平均(2.26±0.79)次；體質量指數18.04～30.00 kg/m2，平均(22.48±1.52)kg/m2；經產婦27例，初產婦21例。2組患者年齡、停經時間、妊娠次數、體質量指數、經產婦/初產婦比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2治療方法 對照組給予米索前列醇聯(lián)合米非司酮治療，第1、2天口服米非司酮(湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20033551，規(guī)格：25 mg)50 mg，第3天晨起空腹口服米索前列醇(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20084598，規(guī)格：0.2 mg)0.6 mg，連續(xù)用藥6 d。觀察并記錄陰道出血及胚胎排出情況，若流產呈現不完全或失敗狀態(tài)，則給予常規(guī)清宮術治療；若患者胚胎完全排出體外則藥物治療成功。觀察組患者在對照組治療基礎上加服縮宮復舊湯，處方如下：益母草20 g、馬齒莧15 g、三七末4 g、炮姜炭6 g、生山楂15 g、川牛膝15 g、蒲黃15 g、茯苓30 g、當歸15 g、白芍30 g、枳殼15 g，每天1劑，水煎服，連續(xù)服用6 d。

1.3觀察指標 (1)觀察并比較2組陰道出血量、胚胎排出時間、陰道出血時間；(2)治療前后采用AU7800型全自動生化儀(美國貝克曼庫爾特公司)，以化學發(fā)光法檢測患者血清中β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平；(3)治療前后抽取2組空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、低氧誘導因子1α(HIF-1α)水平；采用酶循環(huán)法檢測同型半胱氨酸(Hcy)水平。所有檢測試劑盒購自上海朗頓生物科技有限公司，操作均嚴格按照說明書進行。(4)記錄2組用藥過程中的不良反應。

1.4療效判斷 彩超顯示宮腔無殘留，宮腔內容物完全排出，則為完全流產；彩超顯示宮腔有異常回聲，部分殘留，則為不完全流產；彩超顯示宮腔內容物未見排出，則為流產失敗。

2 結 果

2.12組藥物流產效果比較 觀察組的完全流產率為83.33%(40/48)，高于對照組的64.58%(31/48)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.381，P=0.036)，見表1。

表1 2組藥物流產效果比較[n(%)]

2.22組陰道出血量、胚胎排出時間、陰道出血時間比較 與對照組相比，觀察組陰道出血量減少，胚胎排出時間、陰道出血時間縮短，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組陰道出血量、胚胎排出時間、陰道出血時間比較

2.32組血清β-HCG水平比較 觀察組治療后血清β-HCG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清β-HCG水平比較

2.42組血清TNF-α、Hcy、HIF-1α水平比較 與對照組相比，觀察組治療后血清TNF-α、Hcy、HIF-1α水平降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清TNF-α、Hcy、HIF-1α水平比較

2.52組不良反應發(fā)生率比較 2組均未見嚴重肝腎功能異常。對照組的不良反應發(fā)生率為29.17%(14/48)，高于觀察組的12.50%(6/48)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生情況比較

3 討 論

MA是婦產科的常見病，清宮術和藥物治療為其主要治療方式。手術治療屬于侵入性操作，存在多種并發(fā)癥的發(fā)生風險。米非司酮對黃體酮受體存在較強的親和力，可拮抗孕激素的活性，誘導絨毛和蛻膜細胞過早過多地凋亡；米索前列醇可促進宮頸松弛擴張，興奮子宮肌層，與米非司酮協(xié)同可增強子宮平滑肌節(jié)律性收縮，促進蛻膜、絨毛細胞退化、凋亡，促進宮頸擴張軟化，從而終止妊娠，臨床上不乏二者協(xié)同干預MA的報道[9]。但米非司酮可降低子宮敏感性，不利于殘留物的剝脫、排出，致使陰道出血量增加，陰道出血時間延長，增加了宮腔感染的風險，臨床應用時部分患者還會出現乏力、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐等并發(fā)癥[10]。近年來，本院結合MA的中醫(yī)病機特點，嘗試以中西醫(yī)結合治療該病，大大提高了治療效果，且不良反應少。

中醫(yī)學中無MA的病名，臨床多根據其癥狀而將其歸屬于“胎死腹中”“胎死不下”等范疇，其病機有虛實之分。在虛多因孕者體虛，氣血不足，胎失養(yǎng)而死于腹中；在實多是跌仆外傷，或感受外邪等，致邪毒襲入，損及胎元，氣血不運，瘀血阻絡，胎死胞中?？梢娫摬楸咎摌藢嵵C，以氣血不足、無力養(yǎng)胎為本，以瘀血阻絡、排出受阻為標[11]；治宜補氣生血、縮宮祛瘀。本研究所用縮宮復舊湯中益母草主入血分，苦泄辛行，可活血通脈、化瘀生新；馬齒莧解毒消腫、清熱利濕；三七末化瘀止血；炮姜炭可溫經止血；生山楂活血通脈、化瘀消積、健脾消食；川牛膝活血通脈；蒲黃祛瘀止痛；茯苓藥性平和，健脾利濕而不傷正氣；當歸養(yǎng)血活血；白芍養(yǎng)血緩急；枳殼行氣寬中，使氣暢、血行而瘀去；諸藥合用，共奏縮宮祛瘀之功效，促死胎下，且發(fā)揮祛瘀生新、養(yǎng)血止血之效，促進子宮復舊。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組的完全流產率明顯升高，陰道出血量減少，胚胎排出時間、陰道出血時間縮短(P<0.05)，證實縮宮復舊湯聯(lián)合米索前列醇、米非司酮治療MA具有良好的效果。此外，本研究還發(fā)現，治療后觀察組血清β-HCG水平下降更明顯(P<0.05)，提示加用縮宮復舊湯能更快地促進蛻膜、絨毛組織排出，使β-HCG水平盡快恢復正常。觀察組不良反應發(fā)生率較對照組降低(P<0.05)，提示觀察組治療方案具有更好的用藥安全性。分析原因與縮宮復舊湯中各藥物的藥理作用密不可分?，F代藥理研究、相關動物實驗研究證實，益母草堿對多種動物的子宮有興奮作用，有良好 的縮宮、祛瘀、復舊效果；益母草與馬齒莧配伍能明顯緩解米非司酮和米索前列醇導致的早孕大鼠出血癥狀[12]；三七有效成分可調節(jié)子宮內膜平滑肌細胞自噬及凋亡，降低子宮動脈血流量[13]，且可明顯減輕子宮炎性反應，還具有止血效果；蒲黃水煎劑能增強孕后期大鼠離體子宮平滑肌的收縮活動[14]；茯苓多糖能通過調節(jié)子宮組織Th17/Treg免疫細胞平衡而改善流產大鼠的預后[15]。

研究證實，MA與慢性炎癥、嚴重低氧狀態(tài)均有關[16]，成功妊娠的關鍵在于胚胎對缺氧的適應能力[17]。Hcy與機體多種炎性反應存在密切聯(lián)系。相關研究發(fā)現，高水平Hcy會產生胚胎毒性，抑制胚胎發(fā)育，誘發(fā)MA[18]。TNF-α等多種炎癥因子的表達與機體高水平Hcy關系密切，并介導炎癥、免疫調節(jié)過程[19]；HIF-1α是缺氧應激的關鍵轉錄因子，缺氧條件下廣泛存在于體內，導致滋養(yǎng)細胞凋亡。本研究發(fā)現，MA患者血清HIF-1α呈高表達狀態(tài)，可以推斷MA患者存在較為嚴重的缺氧狀態(tài)，HIF-1α表達明顯增加促進了細胞凋亡，誘發(fā)MA，與徐峰等[20]的研究結果一致。臨床上可將抑制TNF-α、Hcy、HIF-1α的表達以控制或阻斷其作用途徑作為預防和治療MA的新靶點。本研究中，觀察組治療后血清TNF-α、Hcy、HIF-1α水平下降更明顯，可以推斷聯(lián)合使用縮宮復舊湯更有利于減輕機體的炎癥，改善宮腔內環(huán)境，促進蛻膜、絨毛組織排出，促進內膜修復，利于子宮復舊。但因本研究樣本量有限，有關藥物對生育的遠期影響及其他可能的起效機制尚需后期增加樣本量進一步證實。

綜上所述，縮宮復舊湯針對MA的病機特點，藥證相應，其與米索前列醇、米非司酮聯(lián)合大大提高了下胎效果，安全性高，值得臨床推廣應用。