黃體酮治療先兆流產有效性的真實世界研究

張琳，林建昌，肖大立，鄧貴華

（廣東省婦幼保健院1.藥學部；2.監察室；3.醫務科，廣東廣州 510010）

先兆流產是指妊娠28周前出現的陰道出血、下腹痛或宮腔積血等臨床表現。黃體在卵巢中產生的黃體酮是準備子宮內膜植入胚胎所必需的，雖然補充黃體酮可有效預防或治療部分高危女性流產，但不應視其為靈丹妙藥[1-2]。2015年中國發布的《黃體支持與孕激素補充共識》指出[3]：對于B超提示宮內妊娠患者，出現下腹痛、陰道流血或宮腔積血等先兆流產的典型臨床表現，符合應用黃體支持的指征。而對于不明原因的復發性流產，共識認為排卵后3 d開始至孕10周應用孕激素補充。盡管國內外陸續出臺了黃體支持及孕激素補充相關的指南和共識，但據了解，臨床對于先兆流產患者的常見保胎治療現狀基本分為3種：（1）一旦發現孕酮值低，無論是否合并臨床癥狀，均給予黃體支持；（2）既往有自然流產史、多囊卵巢綜合征史的患者，均在排卵后給予黃體支持；（3）部分臨床醫師認為順其自然，不予用藥。因此，本文對2019年9月－2020年9月在廣東省婦幼保健院分娩的先兆流產患者使用黃體酮的有效性運用真實世界研究方法（real world study,RWS）進行分析，以調查黃體酮治療先兆流產的有效性，并進一步探討不同孕周使用黃體酮和不同劑型的黃體酮對妊娠結局以及臨床癥狀的影響，為黃體酮臨床合理應用提供參考。

獲獎的這枚腕表是一枚計時碼表，不同的是，腕表的兩個碼表按鈕分別設置在了10點和2點鐘位置。日期也采用了中央指針指示，乍一看仿佛是一枚高復雜的雙追針計時碼表。

1 材料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：（1）單胎妊娠；（2）診斷為先兆流產；（3）除了黃體酮以外，未使用其他孕酮治療和保胎治療。

排除標準：對黃體酮有禁忌證者、肝腎功能不全者、心腦血管疾病者均不納入研究。

1.2 研究方法與內容

采用RWS中注冊登記研究法，其中患者、開醫囑的醫師以及數據收集者均采用盲法。通過醫院信息系統（HIS）和臨床合理用藥監測系統（PASS）對我院2019年9月－2020年9月期間住院部收治的先兆流產患者的基本信息（包括姓名、年齡、孕齡等）、用藥情況、給藥途徑、孕酮數值、妊娠結局等信息進行登記和提取。根據患者的風險狀態及其生物物理學表現，將患者分為觀察組（本次妊娠宮頸管縮短或有復發性流產史）和對照組，比較兩組患者使用黃體酮后的妊娠結局、孕酮變化以及不同孕周使用黃體酮、不同劑型的黃體酮對臨床癥狀改善、流產率的影響。

1.3 患者基本情況

先兆流產臨床主要表現為陰道流血、下腹痛，如果不進行治療可能進一步發展為不全流產和完全流產。妊娠早期，孕酮主要由卵巢黃體產生，良好的黃體功能對維持妊娠至關重要。孕10周以后，黃體逐漸萎縮由胎盤分泌替代，胚胎滋養層分泌孕酮和雌激素來維持妊娠，因此如果孕酮水平低，就無法維持正常妊娠。

707例妊娠中期患者不同的黃體酮療程妊娠結局（分娩孕周>34周的活產率）比較:用藥4周的活產率達71.5%，高于用藥1周和2周的活產率（P<0.01），用藥1周的比2周的活產率高（P<0.05），而用藥48 h的活產率最低（P<0.01）。見表4。

表1 參與者的人口統計學和基線特征Table 1 Demographic and baseline characteristics of partici‐pants[n(%)]

1.4 統計學處理

1 910 名例均有給藥途徑信息，肌肉注射黃體酮注射液者最多（1 340例，占70.2%），其次為黃體酮陰道緩釋凝膠（340例，占17.8%），口服黃體酮軟膠囊最少（320例，占12.0%）。比較黃體酮不同給藥途徑對妊娠結局和癥狀緩解時間的影響，結果顯示，經肌注黃體酮治療的患者自然流產率最低（占11.9%），但3組間比較差異無統計學意義，肌注黃體酮、口服黃體酮軟膠囊和陰塞黃體酮凝膠對止血時間、腰痛、腹痛緩解時間差異亦無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2 結果

2.1 觀察組和對照組療效比較

觀察組和對照組經黃體酮治療后孕酮水平均有上升，但兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。活產率比較：觀察組分娩孕周>34周的活產率為55.5%（527/950，其中本次妊娠宮頸管縮短和復發性流產者分別占55.9%和55.0%），對照組為46.1%（442/960），差異有統計學意義（P=0.035）；觀察組分娩孕周<34周的活產率9.7%（92/950，其中宮頸管縮短和復發性流產者分別占9.4%和10.0%），對照組為9.0%（86/960），差異無統計學意義（P=0.080）；自然流產率比較：觀察組為18.0%（171/950，其中妊娠宮頸管縮短和的復發性流產者分別占19.0%和16.7%），對照組為27.1%（260/960），差異有統計學意義（P=0.024）。見表2。

選擇觀察組950例患者，分析比較在妊娠早期（<10周）、中期（10～24周）、晚期（>24周）使用黃體酮對妊娠結局的影響。結果表明妊娠中期使用黃體酮自然流產率最低（占21.8%），分娩孕周>34周的活產率最高（占55.5%）；無論是在妊娠早期、中期還是晚期使用黃體酮，對臨床癥狀消失時間影響不大。見表3。

表2 兩組經黃體酮治療后孕酮水平和療效（活產率和流產率）比較Table 2 Comparison of progesterone level and curative effect（live birth rate and abortion rate）between the two groups after progesterone treatment

2.2 黃體酮使用時機對妊娠結局和癥狀緩解的影響

首先，高校擴招政策對城鄉居民受教育程度均產生了顯著的正向影響。其中，高校擴招政策對城鎮居民受教育年限產生的局部處理效應為0.6年左右，對農村居民受教育年限的局部處理效應為0.2年左右，說明高校擴招政策對提高城鎮居民受教育程度的作用更為明顯。

表3 950例觀察組患者不同孕周使用黃體酮對妊娠結局及療效的影響Table 3 Effect of progesterone on pregnancy outcome and curative effect in 950 cases of observation group of patients with different gestational weeks[n(%)]

2.3 妊娠中期黃體酮使用時長對妊娠結局的影響

筆者作為陜西農墾集團朝邑農場有限公司外派到蘇墾農發新洋分公司掛職的干部，全程參加了新洋分公司2018年三秋工作。新洋分公司運用現代公司化管理模式，依靠科技創新，落實關鍵技術措施，發展現代農業。新洋分公司發展現代農業的公司化管理模式，值得陜西農墾借鑒學習。

表4 707例妊娠中期患者不同用藥時長對妊娠結局的影響Table 4 Effect of different medication duration on pregnancy outcome in 707 cases of mid pregnancy

2.4 不同劑型的黃體酮對妊娠結局和療效的影響

采用Excel軟件整理數據，采用SPSS19.0統計學軟件分析，計數資料以百分數表示，計量資料用±s表示，組間比較采用Student'st檢驗，組內比較單樣本配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對妊娠結局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對妊娠結局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

黃體酮制劑類型黃體酮注射液黃體酮軟膠囊黃體酮陰道凝膠n(%)1 340(70.2)230(12.0)340(17.8)自然流產率[n(%)]160(11.9)30(13.0)57(16.7)止血時間/h 3.14±1.35 3.25±1.45 3.23±1.31腹痛緩解時間/h 3.04±1.33 3.15±1.12 3.22±1.33腰痛緩解時間/h 3.09±1.16 3.19±1.42 3.20±1.28治療前平均孕酮水平/（ng·mL-1）65.98±5.43 67.46±4.46 65.68±4.48治療后平均孕酮水平/（ng·mL-1）95.67±8.62 89.97±5.42 87.97±7.62

3 討論

共注冊登記患者2 340例，排除不符合標準的430例，最終納入1 910例，年齡為22～40歲，平均年齡（28.6±4.6）歲；孕次1～3次，平均孕次2.5±0.9；孕周8～28周。1 910例患者均被診斷為先兆流產，其中觀察組950例（宮頸管縮短510例，復發流產史440例），對照組960例。兩組基線資料比較差別無統計學意義（P>0.05），具可比性。見表1。

我國2015年由中華醫學會發布的《黃體支持與孕激素補充共識》中明確指出先兆流產的患者符合應用黃體支持的指征。但是國外有研究認為，對于流產次數小于1次的孕產婦來說，于孕早期給予黃體酮治療并不能顯著提高活產率[4]。目前國內對于黃體酮的應用，更多是憑經驗，甚至“憑感覺”。因此，本文對黃體酮用于先兆流產的有效性進行了真實世界數據研究，結果表明對于既往有反復流產史的女性及本次妊娠中超聲檢查顯示宮頸管縮短的女性，補充黃體酮后妊娠分娩>34周的活產率達55.5%，自然流產率為18.0%，能改善妊娠結局。

Hg2+是一種污染環境的重金屬元素，汞離子熒光探針作為一種具有高靈敏度、高選擇性、簡便易操作的檢測手段，具有極大的發展空間。但是目前大多數汞離子探針對汞離子的檢測需在有機溶劑含量較高的溶液中進行，這大大限制了汞離子熒光探針的應用。在純水介質中進行識別的報道較少，而在環境檢測以及生物體系中Hg2+的識別通常需要在純水介質中進行，這就需要對汞離子熒光探針進行改進，使其更加適用于水相中汞離子的檢測。另外，將探針試紙化，提高探針的重復利用率和靈敏度，縮短檢測時間依然是汞離子熒光探針研究的方向。

孕酮在整個孕期都對胎兒的發育有著很重要的影響，在孕早期的時候胎兒剛剛發育，孕酮低容易出現流產現象，而在孕中期孕酮和宮內胎盤的發育有著很重要的關系，孕酮低時很有可能因為胎盤發育不好而導致胎兒停育的現象，孕晚期孕酮較低時就容易出現胎兒早產的現象[5]。對于本次妊娠宮頸管縮短或者有復發流產史的患者在不同孕周使用黃體酮注射液的效果也不同，本研究結果顯示孕早期組的自然流產率為35.0%，孕晚期組的自然流產為23.3%，而孕中期組的自然流產率為21.8%。相比于妊娠早期和晚期的自然流產率，孕中期使用黃體酮降低流產率的效果更好。在孕中期的患者，使用黃體酮1周和4周的保胎效果較佳。

黃體酮的用藥途徑一直是國內外婦產科討論的焦點問題，肌肉注射黃體酮生物利用度較高，但操作較為麻煩，注射部位容易出現紅腫、硬結、痛癢等不良反應，患者用藥依從性較低[6]。隨著現代生產工藝水平的提高,有了可供口服的黃體酮膠囊和黃體酮陰道用緩釋凝膠，可免除因肌肉注射引起的疼痛和提高患者用藥依從性，但是使用不同劑型的黃體酮對治療先兆流產的效果是否一樣一直也是被關注的問題。本研究結果表明，肌注黃體酮自然流產率較低，但與口服黃體酮膠囊和陰道用緩釋凝膠比較未顯示差異有顯著性；不同劑型的黃體酮制劑臨床癥狀消失時間比較，肌注黃體酮注射液止血時間、腹痛緩解時間、腰痛緩解時間均短于其他劑型，這可能與肌內注射是直接進入血液循環作用有關，但研究未顯示差異有顯著性。口服黃體酮膠囊或黃體酮陰道用緩釋凝膠給藥方便，且能免除患者打針的痛苦，從而增強患者的依從性，減少不良反應的發生，值得在臨床推廣應用。