慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中醫證型結合嗜酸性粒細胞分層的臨床意義

李小紅 沈曉飛 閆雪

1.浙江中醫藥大學 杭州 310053 2.杭州市富陽區中醫院

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸系統疾病，以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征，其發病機制與氣道和（或）肺泡對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為COPD患者呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外治療[1]。COPD具有明顯異質性，這種異質性表現在急性加重的病因、臨床表現、病情嚴重程度、對治療的反應以及預后等方面的明顯差異[2-3]。業內一直致力于研究可以預測或影響COPD發生、預后的生物標志物[4]。近幾年研究發現，外周血嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）可以用作疾病的表型分型依據、疾病急性加重的危險因素、糖皮質激素應用和預后的評價指標，并已成為研究熱點[5]。

COPD多屬于中醫“喘證”“肺脹”等范疇。《諸病源候論·咳逆短氣候篇》所述本病為“肺虛為微寒所傷，則咳嗽。嗽則氣還于肺間，則肺脹，肺脹則氣逆。而肺本虛，氣為不足，復為邪所乘，壅痞不能宣暢，故咳逆短乏氣也”[6]。病變首先在肺，繼則影響脾腎，后期病及于心。病理因素主要為痰濁和血瘀，且可相互影響。痰的產生病初由肺氣郁滯，脾失健運，津液不化而成，漸因肺虛不能化津，脾虛不能轉輸，腎虛不能蒸化，痰濁潴留，喘咳持續難已。久而痰從寒化則成飲，若復感風寒，則可形成外寒內飲之證。痰郁化熱或感受風熱，則可形成痰熱證。痰濁蘊肺，病久勢深，肺氣郁滯，不能治理調節心血的循行，“心主血脈”，營運過勞，心陽心氣虛衰，無力推動營血，心脈瘀阻。正虛積損互為因果，終致肺之形氣俱損，呈持續進展而恢復困難[7]。AECOPD以痰（痰熱、痰濁）、瘀及其互阻的實證為主并兼有正虛，常見風寒襲肺、外寒內飲、痰熱壅肺、痰濁阻肺以及痰蒙神竅等證型[8]。

中醫辨證論治注重宏觀、整體地把控患者的病情，結合現代醫學實驗室相關生物標志物等微觀指標，能夠更好地識別AECOPD的異質性，從而能夠制定更為精準的個體化治療方案。本文回顧性分析了杭州市富陽區中醫院呼吸內科226例AECOPD住院患者的臨床資料，嘗試探討AECOPD的三種不同證型（風寒襲肺證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證）與血EOS計數分層的內在聯系及臨床意義，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016年1月1日至2019年7月31日期間入住杭州市富陽區中醫院呼吸內科的AECOPD患者237例，共5種證型（風寒襲肺證、外寒內飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證以及痰蒙神竅證），因外寒內飲證（7例）及痰蒙神竅證（4例）病例數過少，予以剔除，最后共選取3種證型226例患者。

納入標準：（1）符合《AECOPD診治中國專家共識（2017年更新版）》[9]中普通病房住院收治標準；（2）年齡≥40歲，性別不限；（3）入院0～2d內有血常規、超敏C反應蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）以及肺部計算機斷層掃描（computerized tomography，CT）檢查資料。

排除標準：（1）合并肺炎、肺結核、支氣管擴張、間質性肺炎、肺癌、支氣管哮喘、過敏性疾病、嗜酸性粒細胞增多癥、血液系統相關疾病以及寄生蟲感染等嗜酸性粒細胞增高相關疾病的患者；（2）需長期口服糖皮質激素治療及院前48h內口服或靜脈使用糖皮質激素的患者；（3）入院2d內上述檢查資料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 中醫辨證分型 辨證分型標準參考2019版《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》[8]，分為風寒襲肺證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證三種證型，共226例患者。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 白細胞（white blood cell，WBC）計數 采用邁瑞BC-6800全自動血細胞分析儀檢測標本中的WBC計數及EOS的分類計數，我院WBC計數參考范圍為（3.97～9.15）×109/L。 Yun等[10]選取COPD Gene研究中的1 553位GOLD 2～4級的COPD患者，發現血EOS計數以300個/μL作為閾值時，預測COPD急性加重頻率的敏感性和特異性最高；王紅梅等[11]研究發現根據該閾值選擇治療方案，有助于降低治療失敗率，減少急性加重患者皮質類固醇的總暴露量和藥物相關的不良反應（如肺炎、高血糖等）。將三種中醫證型患者進行EOS計數分層，EOS≥300個/μL為高水平組，EOS＜300個/μL為低水平組。

1.2.2.2 hs-CRP水平 采用上海奧普全自動特定蛋白分析儀和CRP定量檢測試劑盒（膠體金法）檢測hs-CRP水平，正常范圍0～10mg·L-1，＞10mg·L-1為異常。

1.2.2.3 再入院率 為出院后1年內再次因急性加重入院的患者比例。

1.3 統計學分析 應用SPSS 23.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗或精確概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般資料比較 入選的226例AECOPD患者分為3種證型，其中男性153例、女性73例，年齡51～94歲，平均（78.2±9.9）歲。三組患者的性別、年齡、疾病嚴重程度及病程等基線資料的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。

表1 三組患者的一般資料比較

2.2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中醫證型構成比較 入選的226例AECOPD患者，包括痰熱壅肺證103例、痰濁阻肺證81例及風寒襲肺證42例；外周血EOS≥300個/μL的患者共51例，其中痰熱壅肺證24例、痰濁阻肺證21例以及風寒襲肺證6例；痰熱壅肺證和痰濁阻肺證患者外周血EOS≥300個/μL的比例高于風寒襲肺證（P＜0.05）；而兩者EOS＜300個/μL者的比例均低于風寒襲肺證（P＜0.05）；痰熱壅肺證、痰濁阻肺證患者外周血EOS≥300個/μL和EOS＜300個/μL各自所占比例相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中醫證型構成比較

2.3 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者hs-CRP水平和WBC計數比較 三種證型EOS≥300個/μL的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC計數均低于同證型＜300個/μL者（P＜0.05，P＜0.01）；痰熱壅肺證EOS≥300個/μL的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC計數均明顯高于痰濁阻肺證和風寒襲肺證EOS≥300個/μL的患者（P＜0.05，P＜0.01）。 見表3。

表3 不同EOS水平的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC計數比較

2.4 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者平均住院天數比較 三種證型AECOPD患者中，外周血EOS≥300個/μL患者的平均住院天數均短于同一證型EOS＜300個/μL者（P＜0.05）。 見表4。

表4 不同EOS水平的AECOPD患者平均住院天數比較

2.5 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者1年內再入院情況比較 痰熱壅肺證，EOS≥300個/μL患者再入院率低于EOS＜300個/μL者（P＜0.01）。 痰濁阻肺證，EOS≥300個/μL患者再入院率高于EOS＜300個/μL（P＜0.01）。 風寒襲肺證，EOS≥300個/μL患者再次入院率低于EOS＜300個/μL（P＜0.05）。 見表5。

表5 不同EOS水平的AECOPD患者再入院情況比較

3 討論

誘發AECOPD的因素很多，其中氣管-支氣管感染為最主要的原因，空氣污染和理化刺激等也可導致COPD急性加重，僅有少數患者原因不明。既往認為COPD患者的氣道炎癥以中性粒細胞和CD8+T細胞升高為特征，近來發現約三分之一的COPD患者外周血和支氣管肺泡灌洗液中EOS計數升高，存在EOS介導的氣道炎癥[12]。外周血EOS計數能夠反映患者的氣道EOS水平，研究證實在一部分中重度COPD患者中，外周血EOS計數超過300個/μL是發生急性加重的重要危險因素[10]。外周血EOS計數增高不僅可預測COPD急性加重的發生，還可作為吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）療效的評價指標[13]。此外，外周血EOS計數檢測方便，在基層醫療機構也能夠廣泛開展，可重復性強，因此以EOS為生物標志物，對COPD患者進行危險分層，或者將EOS計數作為用藥的參考指標，在臨床上可能有較高的價值[14]。

中醫辨證分型在一定程度上反映了AECOPD的臨床異質性，有學者報道痰熱郁肺型AECOPD患者的WBC計數及中性粒細胞比例顯著高于其他證型，陽虛水泛型的二氧化碳分壓 （partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）顯著高 于其他證型[15-16]。楊翠等[17]復習文獻后認為，外寒內飲型患者AECOPD表現為咳逆喘滿，咯痰量多，稀白呈泡沫狀，面色青，周身酸痛、頭痛、畏寒、無汗，可伴有發熱及類似上感的癥狀，血常規WBC計數通常不高而淋巴細胞計數增高，更接近病毒感染誘發的COPD急性加重；痰濁阻肺型則表現為咳喘，咯痰色白黏膩呈泡沫狀，畏風易汗、納少、乏力，類似于理化因素刺激或病毒合并細菌感染后的COPD急性加重；痰熱郁肺型表現為咯黃黏痰，伴發熱、白細胞計數增高，當屬細菌真菌感染引起COPD急性加重。然而，AECOPD的中醫證型與EOS分層之間的內在聯系以及臨床意義鮮有文獻報告。

本研究發現，痰熱壅肺證和痰濁阻肺證AECOPD患者中約25%外周血EOS≥300個/μL，而風寒襲肺證僅有15%左右。痰熱壅肺證患者hs-CRP水平和WBC計數都明顯增高，痰濁阻肺證患者兩者均在正常范圍，風寒襲肺證則hs-CRP水平稍增高，WBC計數正常。這些結果提示，盡管這三種證型的患者EOS都增高，但誘發AECOPD的原因可能并不相同，痰熱壅肺證可用細菌或真菌感染合并EOS炎癥來解釋，而痰濁阻肺證的這部分患者傾向于理化因素導致的氣道EOS炎癥加重，風寒襲肺證則更符合病毒感染合并氣道EOS炎癥的臨床特點。Kolsum等[18]報道，AECOPD患者下呼吸道微生物聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測陽性者外周血EOS水平較低，本研究發現三種證型中EOS＜300個/μL的患者，hs-CRP水平和WBC計數均增高，提示感染是誘發低外周血EOS患者急性加重的主要原因。

本研究中，三種證型中EOS≥300個/μL的患者平均住院天數均較同一證型EOS＜300個/μL的患者縮短，這可能與AECOPD患者普遍接受全身或吸入性糖皮質激素治療有關。Sivapalan等[19]研究發現，血EOS≥300個/μL的AECOPD患者對糖皮質激素治療反應更敏感。此外，本研究還提示，痰濁阻肺證患者中EOS≥300個/μL的患者hs-CRP水平和WBC計數均正常，這部分患者1年內的再入院率高于同證型EOS＜300個/μL者，這可能與氣道EOS炎癥容易為理化因素誘發和加重有關；然而痰熱壅肺證患者中則以EOS＜300個/μL者再入院率較高。對于不同證型的差異，筆者認為，痰熱壅肺證AECOPD患者不論EOS水平高低，hs-CRP水平和WBC計數均增高，提示感染是痰熱壅肺證患者急性加重的最主要誘因，由此導致該證型患者再入院率更高。美國國家自然科學委員會報道的一項為期15年的前瞻性研究提示，呼吸道病原體可在人體下呼吸道中定植并造成感染，流感嗜血桿菌是其中最常見的致病菌，可在COPD患者的下呼吸道中持續生存長達1 422d，并導致炎癥，引起肺功能受損和組織損傷，反復急性加重，最終導致進行性肺功能喪失[20]。也有文獻報道，血EOS升高與COPD急性加重頻率并無明顯關聯[21]。這一完全不同的結果可能與不同研究入組患者既往的急性加重病史不同有關[22]。筆者認為在細菌、真菌等感染誘發的急性加重事件中，血EOS計數對急性加重風險的預測價值或許不同，對于不同的急性加重病因或不同的人群，血EOS計數閾值的選擇有待進一步研究。

綜上所述，本研究提示不同外周血EOS水平的AECOPD患者在三種證型中的分布有一定規律，且中醫辨證分型結合外周血EOS分層分析、hs-CRP和WBC等炎癥指標，有助于AECOPD病因的識別、初始治療方案的選擇以及再次入院風險的判斷。但本次臨床觀察仍然存在著一定的局限性和不足，例如病例樣本數較小，病例來源單一，而且部分證型病例數太少不能入組，導致證型不全面等，進一步研究將擴大樣本量，盡力開展多中心合作研究，深入探討AECOPD的中醫證型與外周血EOS分層的關系。