FIB-4的動態升高和基線Child-Pugh C級是CHC患者獲得SVR后肝病進展的獨立風險因素

李邦濤，顧琳琳，胡瑞，張瑋，李陽，咸建春，肖麗

（江蘇省泰州市人民醫院 肝病科，江蘇 泰州 225300）

0 引言

慢性HCV感染可引起肝硬化、肝細胞癌（HCC），甚至死亡。HCV相關死亡和肝癌的預測因子包括肝硬化、糖尿病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、酒精濫用以及合并感染HIV和HBV，即使獲得持續性病毒學應答（SVR）仍有進展為肝癌的風險[1]。本研究著重分析獲得SVR的CHC患者肝病進展的風險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料。從2010年1月至2020年6月泰州市人民醫院診治的161例CHC患者中篩選入選者。隨機分為FIB-4組和APRI組，其中男70例，女91例。無病情進展133例，28例病情進展，包括5例進展為失代償期肝硬化、9例消化道出血、9例肝癌、5例死于肝病。隨訪時間51.2個月，平均（32.0～72.0）個月。兩組患者的年齡（P＜0.001）、Alb（P=0.001）、ALP（P=0.028）、PLT（P=0.002）、Child-Pugh評分（P＜0.001）、基線APRI（P=0.001）、基線FIB-4（P＜0.001）、APRI年變化值（P=0.007）和FIB-4年變化值（P＜0.001）有顯著差異。納入標準：①HCV RNA陽性＞6個月；②隨訪時間＞12個月；③獲得SVR。排除標準：①HBV陽性；②HIV陽性；③合并其他慢性肝病，比如酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病等；④首次隨訪有惡性疾病。本研究通過泰州市人民醫院倫理委員會審批。

1.2 臨床隨訪和相關定義。每3～12個月隨訪1次，隨訪頻次和內容根據病情調整。肝臟相關死亡定義為主要死因為肝硬化并發癥（消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等）、肝衰竭及肝癌。肝病進展定義為肝癌的首發或復發、肝硬化并發癥的出現。SVR定義參考相關指南[2]。把入選者分為無病情進展組和病情進展組。

1.3 APRI和FIB-4的計算和年變化值的計算。APRI和FIB-4的計算參照文獻[3-4]。每隔（12±2）個月計算1次APRI和FIB-4，前后兩次的差為年變化值，如果有多個值，計算其均數。

1.4 統計學分析。連續變量以中位數表示。分類變量以百分數表示。卡方檢驗或者Fisher’s檢驗用于分類變量。Mann-Whitney U檢驗用于連續變量。對分類變量采用Kaplan-Meier分析法和log-rank檢驗，對連續變量采用Cox單因素分析。用Cox比例風險模型進行多因素分析，結果以95% CI的HR表示。用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）判斷相關因素判斷肝病進展的敏感性和特異性。顯著性檢驗設為P＜0.05。統計軟件為SPSS 19.0版（SPSS Inc.，Chicago，IL）。

2 結果

2.1 多因素分析肝病進展的風險因素。根據共線性檢測以及排除包含關系的因素，最終納入多因素分析的：ALP、Child-Pugh評分、FIB-4年變化值和APRI年變化值。模型1：FIB-4年變化值、ALP、Child-Pugh評分。模型2：APRI年變化值、ALP、Child-Pugh評分。Child-Pugh C級在兩模型中均有意義。模型1中，FIB4年變化值也有意義，見表1。

表1 COX風險比例模型1、模型2

2.2 分析FIB-4年變化值判斷肝病進展的敏感性和特異性。用ROC曲線下面積分析FIB-4年變化值判斷肝病進展的價值，結果見表2。

表2 FIB-4年變化值判斷肝病進展的AUC及Cut-off值

3 討論

本研究的多因素分析未發現APRI年變化值有統計學意義。FIB-4年變化值是監測肝病進展的有力指標。FIB-4年變化值判斷肝病進展的價值比較好（AU C=0.867），特異性和敏感性均較高。FIB-4指數包含年齡（強大的整體生存預測因子）、AST、ALT和PLT，該指數被認為在評估CHC患者的肝病進展時是一個比APRI更復雜、更好地指標。FIB-4指數的成分來源于血清學和血液學常規檢測，這些檢測很容易在所有診所進行，因此FIB-4可用于資源有限的環境中CHC患者肝病進展的監測。本研究結果顯示Child-Pugh C級在兩個Cox風險比例模型中均有統計學意義，提示基線Child-Pugh C級是與肝病進展相關的獨立風險。

本研究中有40例患者接受直接抗病毒藥物（DAA）治療，8例（20%）肝病進展，較高比例患者有病情進展，分析可能原因：①這40例患者中有部分是前期因為肝硬化而不能接受干擾素治療，還有一部分是前期使用干擾素后未獲得SVR，上述這兩種情況均是肝病進展的風險因素；②DAA治療中和治療后可能存在多種機制，例如快速的免疫學改變，可能導致肝癌的發生[5]；③DAA治療可提高血清血管內皮生長因子水平，這是DAA治療后發生HCC的危險因素[6]。

綜上所述，FIB-4的動態升高和基線Child-Pugh C級是CHC患者獲得SVR后肝病進展的有力預測指標。每年監測FIB-4可以幫助醫生提早發現高危患者，特別是對于具有明顯肝纖維化或肝硬化以及基線Child-Pugh C級的患者。