阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征療效的Meta分析

張秋蓉，陸婷婷，吳曉，黃琨，徐敏

（張家港市第一人民醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

0 引言

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndro me，MDS）是一種起源于髓系細胞的克隆性疾病，其特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血，難治性血細胞減少，造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。在對MDS發(fā)病機理研究中發(fā)現(xiàn)，DNA的過度甲基化使得某些抑癌基因沉默，導致疾病的發(fā)生。阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物，可整合到DNA胞嘧啶位置，與DNA共價結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用，逆轉(zhuǎn)被抑制的抑癌基因，起到治療作用[1]。本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價阿扎胞苷治療MDS的療效，旨在為臨床藥物選擇提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照研究（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究資料：確診為MDS及進展為AML的患者，不限原發(fā)性和繼發(fā)性，患者性別、年齡、地域、民族及樣本量均不限。

1.1.3 干預措施：阿扎胞苷組患者采用注射用阿扎胞苷單藥治療，對照組患者采用常規(guī)傳榮治療方案（最佳支持治療、小劑量阿糖胞苷、強化療等）治療。

1.1.4 結(jié)局指標：總體有效率（包括完全緩解CR+部分緩解PR+血液學改善），療效根據(jù)國際工作組（IWG）療效判定標準進行評價。

1.1.5 排除標準：①非MDS及AML患者的文獻；②重復發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻；③非RCT研究，如基礎研究、個案報道、單臂研究、綜述等；④干預措施及結(jié)局指標不符的文獻。

1.2 文獻檢索策略。計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)（CNK I）、CBM、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：“Azacitidine”、“Myelodysplastic syndrome”；中文檢索詞：“阿扎胞苷”、“骨髓增生異常綜合征”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年 1月31日。

1.3 統(tǒng)計學分析。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.2推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價。應用Rev Man5.3軟件進行Meta分析、異質(zhì)性分析及偏倚檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果。根據(jù)預先設定的檢索策略及方法，初檢共獲得文獻613篇，經(jīng)剔除重復、閱讀標題、摘要及全文后，最終納入6篇文獻[2-7]，共計患者1108例，其中阿扎胞苷組554例、對照組554例。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果。納入研究均為RCT，但在隨機分配方法、是否采用盲法等方面存在較大偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果。治療總有效率 6項研究均報道了患者有效率，但各研究間存在異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，阿扎胞苷組患者的治療有效率高于對照組[RR=1.6，95%CI（0.78，3.32）]，但無統(tǒng)計學意義（P＝0.2）。在Rev Man 5.3軟件中，逐個排除所包含的研究進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除其中1篇研究[5]后，對結(jié)果影響較大。由于該研究對照措施為強化療，不同于其余研究以支持治療及小劑量化療為對照，故考慮對照措施是造成異質(zhì)性的主要原因。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析。將6篇研究根據(jù)對照措施不同分為最佳支持和小劑量化療對照、強化療對照兩組進行亞組Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與最佳支持和小劑量化療對照，阿扎胞苷的有效率顯著提高，且具有統(tǒng)計學意義[（RR=1.86，95%CI（1.04，3.34），P=0.04]。而與強化療對照，阿扎胞苷組治療有效率降低，并具有統(tǒng)計學意義[（RR=0.57，95%CI（0.42，0.78），P=0.0003]。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗。采用Rev Man 5.3軟件對兩個亞組進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖2。由倒漏斗圖較為對稱，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 兩個亞組治療有效率漏斗圖

3 討論

近年來，對于DNA過度甲基化與惡性腫瘤的發(fā)生得到國內(nèi)外大量研究證實，如多種癌癥細胞DNA中CoG序列均表現(xiàn)出過度甲基化，使得生長調(diào)節(jié)基因沉默，從而細胞生長失去調(diào)控引發(fā)疾病。在對于MDS患者的全基因組分析顯示，MDS患者DNA和RNA的過度甲基化非常普遍，且甲基化的程度同疾病的嚴重程度密切相關。而研究同時發(fā)現(xiàn)，MDS患者的多數(shù)表觀遺傳學變化是可逆的，使用甲基化抑制劑可降低DNA過度甲基化，使腫瘤抑制基因重新表達，從而起到治療作用。國內(nèi)外臨床試驗也證實，隨著MDS患者基因組甲基化程度的減輕，患者可以生存獲益[8]。因此，NCCN指南將去甲基化治療列為中高危MDS患者的一線推薦治療方案。

阿扎胞苷是目前國內(nèi)外常用于MDS患者的去甲基化藥物之一，它是一種胞嘧啶核苷類似物，其分子式中用氮（N替代5號位碳（C），可整合到DNA胞嘧啶位置，與DNA共價結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用。同時，阿扎胞苷也可整合到RNA上（主要是tRNA，少部分整合到mRNA，tRNA），抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生細胞毒性作用。因此，阿扎胞苷具有雙通道作用。

本次Meta分析的結(jié)果表明，阿扎胞苷單藥治療MDS及AML的有效率顯著高于傳統(tǒng)常規(guī)治療，尤其是對于老年及其他預計不能耐受強烈化療的患者，阿扎胞苷治療比單純的最佳支持治療和小劑量阿糖胞苷等化療方案，可獲得更大的療效。但對于年輕、高危患者，阿扎胞苷的治療仍然不能取代傳統(tǒng)強烈化療所帶來的療效獲益。