補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠回顧性研究

林 玲 陳 杰 王 瑩 薛笑笑 張 偉

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生，陜西 咸陽 712046)

失眠是由心理、生理、環(huán)境、藥物、精神及疾病等誘發(fā)因素引起的睡眠障礙性疾病，主要表現(xiàn)為入睡困難、眠淺易醒、早醒、醒后難以再次入睡、多夢，可伴有疲勞乏力、注意力不集中、記憶力下降，甚至繼發(fā)焦慮、抑郁等心理疾病，并且影響白天的正常工作、學(xué)習(xí)和生活[1-2]。近年來，隨著現(xiàn)代人生活、工作、學(xué)習(xí)壓力的增大，失眠發(fā)病率呈明顯上升的趨勢，有研究表明我國成年人失眠發(fā)病率高達(dá)45%，且呈年輕化趨勢[3-4]，而國外失眠率高達(dá)35.2%，專家估計(jì)2020年全球失眠患者高達(dá)7億人口[5]。目前西醫(yī)治療失眠以鎮(zhèn)靜催眠藥物為主，但容易形成依賴性，停藥后會出現(xiàn)反彈，副作用大，而中醫(yī)在失眠的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用[6-7]。我們在臨診中發(fā)現(xiàn)氣虛水停型失眠在諸多證型中所占比例較大，臨床治療常以補(bǔ)中益氣湯合五苓散加減進(jìn)行治療，效如桴鼓。為了進(jìn)一步評估補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的臨床療效，采用回顧性研究方法選取醫(yī)院信息系統(tǒng)中的臨床數(shù)據(jù)加以分析，以期為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 西醫(yī)診斷 參照美國精神病學(xué)協(xié)會制定的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》[8]。入睡困難(時(shí)間≥30 min)，睡眠淺，睡眠質(zhì)量差，易醒(夜間醒>2次)，早醒，醒后難以再入睡，白天疲勞乏力，每日總睡眠時(shí)間<6 h，持續(xù)時(shí)間≥30 d。

1.1.1.2 中醫(yī)診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[9]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中氣虛水停型失眠的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：入睡困難，或睡而易醒，醒后難以再入睡，重則徹夜難眠。次癥(氣虛證)：少氣懶言，神疲乏力，頭暈?zāi)垦＃闹氲。嫔S，腹脹便溏。次癥(水停證)：口干不欲飲，或口干潤口即可，或口干多飲，飲不止渴，飲后即吐，飲后即小便，夜尿頻繁。舌脈：舌淡紅，苔薄白，伴有齒痕或水滑，雙脈中沉有力或沉無力。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合失眠的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛水停型；病程≥30 d，年齡18～80歲，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評分[11]10～18分；治療前2周內(nèi)未服用其他影響睡眠類藥物；≥2次完善的治療資料。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重的肝、腎、心腦血管類疾病者；合并嚴(yán)重抑郁、焦慮患者，漢密爾頓抑郁量表[12](HAMD)評分>20分，漢密爾頓焦慮量表[12](HAMA)評分>21分；合并認(rèn)知功能障礙者；由于其他疾病引發(fā)的繼發(fā)性失眠者；妊娠期或哺乳期患者；無法判定療效或資料不全者。

1.2 研究對象 回顧收集醫(yī)院信息系統(tǒng)中2015-01—2020-11陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科收治的氣虛水停型失眠患者，并根據(jù)治療方法不同分為中藥組和西藥組。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組 予以下任意一種方案治療：①右佐匹克隆片(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090210)3 mg，每日1次睡前口服；②阿普唑侖片(山東信誼制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021444)0.4～0.8 mg，每日1次睡前口服；③酒石酸唑吡坦片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130015]10 mg，每日1次睡前口服。

1.3.2 中藥組 予補(bǔ)中益氣湯合五苓散加減治療。基本方藥物組成：當(dāng)歸12 g，陳皮12 g，升麻12 g，柴胡12 g，黨參12 g，白術(shù)12 g，炙甘草18 g，炙黃芪18 g，豬苓18 g，澤瀉24 g，茯苓12 g，桂枝12 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次飯后30 min溫服。可根據(jù)患者具體情況靈活調(diào)整組方及用量。

1.3.3 療程 統(tǒng)計(jì)2組連續(xù)治療4周時(shí)的療效情況。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 PSQI評分 比較2組治療前及治療4周后PSQI評分變化情況，評估患者的睡眠質(zhì)量。PSQI包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙及日間功能障礙6個(gè)方面，最高分21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差[11]。PSQI減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。

1.4.2 HAMA評分和HAMD評分 比較2組治療前及治療4周后焦慮、抑郁狀態(tài)變化情況，分別采用HAMA、HAMD評分評價(jià)，分?jǐn)?shù)越高表示焦慮的抑郁癥狀越嚴(yán)重[13]。

1.4.3 相關(guān)性分析 比較2組患者的病程與起效時(shí)間及治療時(shí)間的相關(guān)性。起效時(shí)間設(shè)定為主訴癥狀緩解50%所需時(shí)間，治療時(shí)間設(shè)定為患者達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)所需的時(shí)間，若治療4周后患者仍未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，則觀察時(shí)間最長可延至60 d。

1.4.4 不良反應(yīng) 比較2組治療4周期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]及PSQI評分變化情況評價(jià)療效，分別統(tǒng)計(jì)治療1、4周療效情況。治愈：失眠癥狀基本消失，睡眠時(shí)間恢復(fù)到正常或≥6 h，醒后精力旺盛，PSQI減分率≥75%；顯效：失眠癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間增加≥3 h，睡眠深度增加，睡眠質(zhì)量明顯改善，PSQI減分率≥50%，<75%；有效：失眠癥狀有所好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間較前延長，但增加<3 h，睡眠深度尚可，PSQI減分率≥25%，<50%；無效：失眠癥狀無任何改善，或反而加重，日間工作狀態(tài)不佳，PSQI減分率<25%。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 依據(jù)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過篩選，共收集到氣虛水停型失眠患者253例，并根據(jù)治療方法不同分為中藥組131例和西藥組122例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組治療1周療效比較 見表2。

表2 2組治療1周療效比較 例(%)

由表2可見，2組治療1周總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組療效不及西藥組。

2.3 2組治療4周療效比較 見表3。

表3 2組治療4周療效比較 例(%)

由表3可見，2組治療4周總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組療效優(yōu)于西藥組。

2.4 2組治療前及治療4周PSQI評分變化情況比較 見表4。

表4 2組治療前及治療4周PSQI評分變化情況比較 分，

由表4可見，2組治療4周PSQI睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙評分及總分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。中藥組治療4周PSQI睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙評分及總分與西藥組治療4周比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、日間功能障礙評分及總分低于西藥組，而入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間及睡眠效率評分高于西藥組。

2.5 2組治療前及治療4周HAMA評分與HAMD評分變化情況比較 見表5。

由表5可見，2組治療4周HAMA評分和HAMD評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。中藥組治療4周HAMA評分和HAMD評分與西藥組治療4周比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組HAMA評分和HAMD評分均低于西藥組。

表5 2組治療前及治療4周HAMA評分和HAMD評分變化情況比較 分，

2.6 2組起效時(shí)間及治療時(shí)間情況比較 見表6。

表6 2組起效時(shí)間及治療時(shí)間情況比較 d，[M(P25，P75)]

由表6可見，2組起效時(shí)間及治療時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組起效時(shí)間明顯長于西藥組，但治療時(shí)間明顯短于西藥組。

2.7 2組病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性分析 中藥組病程3.6(1.6，9)年，起效時(shí)間8.4(5，12) d，治療時(shí)間24(20，33.6) d；西藥組病程4.5(0.74，8)年，起效時(shí)間1.5(1，4)d，治療時(shí)間54.5(31，60)d。病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間經(jīng)Bivariate correlations檢驗(yàn)相關(guān)性分析可見，中藥組起效時(shí)間與病程無明顯相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.142，P=0.105)，而治療時(shí)間與病程有明顯正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.715，P=0.000)。西藥組起效時(shí)間和治療時(shí)間均與病程有明顯正相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r=0.928，P=0.000；相關(guān)系數(shù)r=0.835，P=0.000)。見圖1。

圖1 2組病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性分析

2.8 2組不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較 中藥組131例，出現(xiàn)惡心嘔吐1例，腹瀉1例，口干1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率2.29%。西藥組122例，出現(xiàn)倦怠乏力5例，頭暈頭痛4例，口干4例，食欲減退2例，惡心嘔吐1例，嗜睡1例，腹脹1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率14.75%。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.893，P=0.000)，中藥組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于西藥組。

3 討論

失眠屬中醫(yī)學(xué)不寐、不得臥范疇，是一種持續(xù)長時(shí)間睡眠質(zhì)和量不理想的狀況，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間和深度的不足，不能消除疲勞，恢復(fù)體力和精力[14]，其核心病機(jī)為“陽不入陰”，即任一因素引起的陰虛不納陽、陽盛不入陰、陰陽兩虛等均可導(dǎo)致失眠[15]。明·李中梓《醫(yī)宗必讀》中認(rèn)為，失眠分為氣虛、陰虛、痰滯、水停及胃不和五證[16]。氣虛水停型失眠多是由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過度等因素引起臟腑氣機(jī)衰減，損傷脾胃，脾胃虧虛，運(yùn)化失司，氣虛推動無力，氣不行水，水失運(yùn)化，導(dǎo)致水濕停聚于體內(nèi),阻礙營衛(wèi)運(yùn)行，則陽不入陰，從而導(dǎo)致失眠的發(fā)生。其中，任何氣虛均可引起氣機(jī)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致陽不足而難入陰，水液又屬津液范疇，屬陰，若其代謝異常，可進(jìn)一步阻礙陽入于陰，從而導(dǎo)致入睡困難、醒后難以入睡、夜尿頻繁等癥狀，在病機(jī)轉(zhuǎn)化中，可寒化，或熱化，或兼夾濕、痰、瘀，變證繁多，造成失眠遷延難愈。中醫(yī)治療失眠強(qiáng)調(diào)從整體觀念出發(fā)，調(diào)整氣血陰陽的平衡，辨證論治與辨病論治結(jié)合，標(biāo)本兼治，補(bǔ)中益氣湯合五苓散就是我們治療氣虛水停型失眠的常用方劑。

補(bǔ)中益氣湯出自金·李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，由黃芪、升麻、柴胡、炙甘草、當(dāng)歸、陳皮、人參、白術(shù)組成，是遵循《內(nèi)經(jīng)》“勞者溫之”“損者益之”的治則，選用甘溫之品補(bǔ)其中氣，升其中陽。五苓散出自漢·張仲景《傷寒論》，由桂枝、白術(shù)、澤瀉、豬苓、茯苓組成，具有利水滲濕、溫陽化氣之功，主治里水證。胡希恕在《胡希恕傷寒論講稿》中提到茯苓甘草湯用于里有停水之失眠，若遇到伴有心悸的頑固性失眠加龍骨、牡蠣，每每見效，而且認(rèn)為里水重者可用五苓散，茯苓亦當(dāng)重用。因此，我們將上述2個(gè)方劑合方后用于治療氣虛水停型失眠，在臨床上取得了較佳的療效。方中炙黃芪補(bǔ)中益氣，升陽固表；黨參、白術(shù)、炙甘草甘溫益氣，補(bǔ)益脾胃，健脾燥濕；陳皮調(diào)理氣機(jī)；當(dāng)歸補(bǔ)血和營；升麻、柴胡協(xié)同黨參、炙黃芪升舉清陽；豬苓、茯苓、澤瀉淡滲利濕；桂枝調(diào)衛(wèi)氣。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣健脾、溫陽化氣、行氣利水之功。現(xiàn)代研究表明，補(bǔ)中益氣湯能提高人體的免疫力、抗疲勞能力、應(yīng)激反應(yīng)，能促進(jìn)造血功能[17]，并能增加維持腸道穩(wěn)態(tài)的菌群數(shù)量和減少腸道致病菌，減少炎性反應(yīng)，故可通過此方調(diào)節(jié)氣血來治療失眠，尤其對虛證失眠療效顯著，且不良反應(yīng)少，藥物依賴性低[18-19]；柴胡皂苷是柴胡治療失眠的主要有效成分，通過增加腦組織5-羥色胺(5-HT)含量，延長慢波睡眠時(shí)間，鎮(zhèn)靜安神從而改善睡眠[20-21]；甘草中的甘草次酸也是改善睡眠的物質(zhì)基礎(chǔ)，可延長睡眠時(shí)間[22]；五苓散對水負(fù)荷和陽虛模型小鼠具有很好的溫陽化氣、利水利尿功能，對水停所導(dǎo)致的失眠具有很好療效[23]。本研究結(jié)果顯示，中藥組短期(治療1周)總有效率不及西藥組(P<0.05)，而長期(治療4周)總有效率優(yōu)于西藥組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組(P<0.05)。但中藥組的起效時(shí)間明顯長于西藥組(P<0.05)，而治療時(shí)間明顯短于西藥組(P<0.05)。說明中藥組和西藥組對氣虛水停型失眠均有一定的療效，西藥組具有短期內(nèi)快速起效的特點(diǎn)，且短期療效優(yōu)于中藥組，但隨著服用時(shí)間的延長西藥容易出現(xiàn)耐藥性和藥物依賴性導(dǎo)致療效增加減緩，甚至下降趨勢，不良反應(yīng)發(fā)生率也會增加，而中藥組補(bǔ)中益氣湯合五苓散雖然起效緩慢，但隨著服藥時(shí)間的延長中藥安全可靠的優(yōu)勢逐漸突出，療效會逐漸穩(wěn)定升高，最后治療4周療效較用西藥更好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

PSQI是目前公認(rèn)的評價(jià)睡眠質(zhì)量的量表[24]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較2組治療4周PSQI總評分均降低(P<0.05)，表明補(bǔ)中益氣湯合五苓散具有鎮(zhèn)靜安神的作用，與西藥組一樣均能顯著改善睡眠質(zhì)量。具體到不同項(xiàng)目，西藥組在改善入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間及睡眠效率方面均優(yōu)于中藥組(P<0.05)，說明西藥起效快，短期內(nèi)能延長睡眠時(shí)間和提高睡眠效率，而中藥組在改善睡眠質(zhì)量、睡眠障礙及日間功能障礙方面優(yōu)于西藥組(P<0.05)，說明補(bǔ)中益氣湯合五苓散在提高睡眠質(zhì)量，改善夜間易醒或早醒、打鼾、做噩夢等睡眠障礙，改善日間精神狀態(tài)不佳等方面較西藥顯著。中藥組治療4周PSQI總評分低于西藥組(P<0.05)，說明補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的整體治療效果要優(yōu)于西藥。HAMA評分和HAMD評分分別是評價(jià)焦慮和抑郁的量表，研究表明失眠患者均存在不同程度的焦慮抑郁狀態(tài)[25]。本研究結(jié)果顯示，中藥組治療4周HAMD評分和HAMA評分均低于西藥組(P<0.05)，說明補(bǔ)中益氣湯合五苓散可有效緩解焦慮抑郁狀態(tài)，從而提高患者的生活質(zhì)量。患者病程與起效時(shí)間、治療時(shí)間的相關(guān)性研究結(jié)果顯示，中藥組起效時(shí)間與病程無明顯相關(guān)性(P>0.05)，而治療時(shí)間與病程有明顯正相關(guān)性(P<0.05)，說明補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠的起效時(shí)間不受失眠病程的影響，而病程越長治療所需時(shí)間也會延長。而西藥組起效時(shí)間和治療時(shí)間均與病程有明顯正相關(guān)性(P<0.05)，說明西藥起效時(shí)間雖然短，與病程呈正相關(guān)，但是治療時(shí)間也隨著病程延長而延長，繼而容易出現(xiàn)依賴性，這也是由西藥的藥物特性所決定的。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯合五苓散治療氣虛水停型失眠療效確切，且長期療效優(yōu)于西藥，治療所需時(shí)間短于西藥，可有效提高患者的睡眠質(zhì)量，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，無藥物耐藥性和依賴性，副作用較西藥更少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，故可在臨床廣泛推廣應(yīng)用。結(jié)合中藥與西藥的起效時(shí)間和治療時(shí)間特點(diǎn)，為了獲取最佳的臨床效果，也可以治療起始階段采用中藥與西藥并用，隨著治療時(shí)間的延長，待中藥充分起效后，逐漸停用西藥，從而可有效減少藥物不良反應(yīng)，提高患者治療滿意度，提高生活質(zhì)量。