肺瘤消積方對(duì)痰瘀互結(jié)型非小細(xì)胞肺癌患者癌因性疲乏的防治作用研究※

趙 芳 王振強(qiáng) 張慶江 趙 陽 陳晶晶 董雪珊 李小江

(河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2018級(jí)碩士研究生，河北 石家莊 050091)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是惡性腫瘤發(fā)展到一定時(shí)期或在腫瘤治療過程中出現(xiàn)的一種主觀的、不愉快的癥狀,有從疲乏至精疲力竭的各種感受[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤患者中承受著與治療相關(guān)的疲乏大約占60%～96%,其中接受放療的患者占60%～93%,接受化療的患者占80%～96%[2]。CRF會(huì)給患者日常生活造成影響，給患者帶來負(fù)面情緒，甚至影響正常治療的進(jìn)行。肺瘤消積方是河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療中晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的自擬方劑，該方劑以清熱化痰散結(jié)為主，兼以扶正，不僅有顯著的輔助治療作用，同時(shí)能夠改善患者因治療所致的一些不良反應(yīng)[3]。2018-01—2019-01，我們采用肺瘤消積方聯(lián)合常規(guī)化療方案治療NSCLC患者50例，并與常規(guī)化療方案治療50例對(duì)照，觀察療效及對(duì)中醫(yī)證候、生活質(zhì)量、CRF程度的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2019版)》[4]中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]及《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》[6]辨證為痰瘀互結(jié)型，患者同時(shí)具有痰濕證和血瘀證主要癥狀各2個(gè)，配合舌象、脈象即可診斷。痰濕證見咳嗽有痰，痰多，胸悶憋氣，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈滑或濡；血瘀證見刺痛，痛處固定不移且疼痛拒按，脈絡(luò)瘀血，皮下有瘀斑瘀點(diǎn)，癥瘕積聚，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)報(bào)告檢查診斷的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者；中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)型；不能進(jìn)行手術(shù)者；診治前3個(gè)月沒有進(jìn)行化療治療的患者；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者對(duì)本研究知情同意，均簽署知情同意書；本研究經(jīng)河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并予以批準(zhǔn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有智力障礙或有精神病患者，自身無法判斷自身情況者；有嚴(yán)重的心、肺、腎、肝功能障礙者；妊娠期及哺乳期婦女；患者拒絕接受化療或存在化療禁忌證；病例資料不完善的患者；治療依從性不佳的患者。

1.2 一般資料 全部100例均為河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放化療科住院治療的NSCLC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 所有患者均予常規(guī)化療[7]。①TP方案：紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001)175 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注；順鉑注射液(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注。②GP方案：注射用鹽酸吉西他濱[法國禮來有限公司(LILLY FRANCE)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20020181]1250 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1、8天靜脈滴注；順鉑注射液75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注。③NP方案：順鉑注射液75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注；注射用酒石酸長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字X19990278)25 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1、8天靜脈滴注。④MP方案：注射用培美曲塞二鈉(山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080249)500 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注；順鉑注射液75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注。⑤DP方案：多西他賽注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031244)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注；順鉑注射液75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，第1天靜脈滴注。

以上方案均21 d為1個(gè)化療周期。根據(jù)患者病情選擇化療方案。患者化療前給予一般處理，包括抑制胃酸分泌過多、保護(hù)胃黏膜、止嘔、保肝，若患者在治療期間出現(xiàn)其他不適癥狀，予對(duì)癥處理。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予肺瘤消積方治療。藥物組成：瓜蔞12 g，法半夏10 g，浙貝母15 g，生薏苡仁20 g，姜黃10 g，貓爪草15 g，蜂房6 g，莪術(shù)8 g，紅景天10 g，紅豆杉10 g。加減：氣虛者加黃芪20 g；胃虛有熱導(dǎo)致嘔吐者加陳皮 6 g、竹茹10 g、生姜3片；氣虛導(dǎo)致便秘者加黃芪15 g、火麻仁10 g；血虛導(dǎo)致便秘者加當(dāng)歸10 g、生地黃15 g；脾胃虛弱致便溏者加黨參15 g、蓮子15 g、茯苓10 g、芡實(shí)15 g；食欲不佳者加神曲15 g、生麥芽10 g、雞內(nèi)金15 g；口腔潰瘍者加竹葉10 g、生地黃15 g、黃芩15 g、通草3 g。日1劑，水煎2次取汁600 mL，分早、晚2次口服。共服用4個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]，2組治療前后對(duì)咳嗽、咯血、胸痛、神疲倦怠、全身乏力、納差、發(fā)熱、咽干口燥、惡心嘔吐、便秘各中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，按照無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.4.2 Karnofsky評(píng)分(KPS) 比較2組治療前后KPS[8]，KPS分為11個(gè)等級(jí)，從0～100進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，表明患者的健康狀況越好。80分以上為生活自理級(jí)，50～70分為生活半自理級(jí)，50分以下為依賴級(jí)。

1.4.3 疲乏程度 比較2組治療前后簡易疲乏量表(BFI)評(píng)分[9]，該量表共有9個(gè)條目，每個(gè)條目0～10分，9個(gè)條目的平均分即最終得分，得分越高，疲乏程度就越嚴(yán)重。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：全部病灶消失，并且全部病理淋巴結(jié)的短直徑減少至<10 mm；部分緩解(PR)：病灶直徑之和較基線水平減少至少30%；穩(wěn)定(SD)：病灶減小程度沒有達(dá)到PR，增加程度也沒有達(dá)到進(jìn)展水平，而是介于PR與PD之間；進(jìn)展(PD)：病灶最大徑增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶，但原病灶分裂不算在內(nèi)[10]。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較 例

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表3。

由表3可見，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后KPS、BFI評(píng)分比較 見表4。

表4 2組治療前后KPS、BFI評(píng)分比較 分，

由表4可見，治療后2組KPS均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組BFI評(píng)分升高(P<0.05)，且治療后治療組KPS高于對(duì)照組(P<0.05)，BFI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后BFI評(píng)分升高，但與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

CRF是腫瘤患者最為常見的臨床癥狀，是患者由于疾病或相關(guān)治療所導(dǎo)致的主觀的痛苦感和疲勞乏力感。隨著腫瘤治療手段和方式的豐富和成熟，腫瘤患者生存期的明顯延長，患者對(duì)生活質(zhì)量的要求就會(huì)越高，而CRF與患者生活質(zhì)量息息相關(guān)，因此也受到越來越多的重視。CRF是受到生物節(jié)律影響的主觀性的疲倦[11]。這種狀態(tài)的存在能夠干擾患者的日常生活，降低患者的治療積極性，影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)影響患者治療方案的實(shí)施，是導(dǎo)致癌癥患者不良預(yù)后的重要原因之一。許多肺癌患者首發(fā)癥狀并非是肺部癥狀，而是全身性的乏力[12]。同時(shí)，放化療作為晚期NSCLC治療的必要手段，對(duì)患者全身功能的損傷也會(huì)增加CRF發(fā)生的幾率和發(fā)生的程度[13]。針對(duì)這一情況，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)沒有有效的治療手段，主要為支持治療，而療效往往不佳。

CRF屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇,清·洪緝庵《虛損啟微》中就提到其病機(jī)為“腎元虧損”，腎為五臟之本，諸臟虛勞根源于腎元虧損[14]。明·汪綺石在《理虛元鑒》中指出治療“虛勞”要本于“三本二統(tǒng)論”，要注重肺、脾、腎三臟的調(diào)理，脾臟不用燥烈之藥，腎臟不用苦寒之藥，肺、脾、腎三者互相協(xié)調(diào)，使呼吸與氣血的順行有益于正氣的恢復(fù)；同時(shí)也要注重肺脾二統(tǒng)，即肺脾陰陽調(diào)和，陰陽平衡，肺脾二氣合，升降調(diào)順[15]。肺癌根據(jù)臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“肺疽”“肺積”及“肺花瘡”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌的病機(jī)為正氣虛損，陰陽失衡，外界邪毒入肺，導(dǎo)致肺臟的宣發(fā)肅降功能失調(diào)[16-17]。肺氣宣降失司，津液失于輸布，津聚成痰，痰阻氣機(jī)，氣不運(yùn)血，瘀阻脈絡(luò)，痰瘀互結(jié)，日久形成肺部積塊。肺癌發(fā)生與患者的吸煙史、職業(yè)及空氣污染有很大關(guān)系，有學(xué)者從“伏毒入絡(luò)”理論對(duì)肺癌的病機(jī)進(jìn)行闡釋，認(rèn)為煙毒、外感邪毒入肺臟，肺朝百脈，煙毒、邪毒從肺之經(jīng)脈到達(dá)氣絡(luò)，再由氣絡(luò)到達(dá)血絡(luò)，最終到達(dá)髓絡(luò)，不僅體現(xiàn)了肺癌的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也闡釋了肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程[18-19]。治療應(yīng)側(cè)重于實(shí)證，以祛痰化瘀為主，同時(shí)要顧護(hù)正氣，以“扶正祛邪，祛痰化瘀”為主要治則。肺瘤消積方針對(duì)臨床上具有“痰”“瘀”癥狀進(jìn)行施治。肺瘤消積方中瓜蔞、法半夏、浙貝母清肺化痰散結(jié)，蜂房攻毒殺蟲，姜黃、莪術(shù)破血行氣，散結(jié)止痛，貓爪草、紅豆杉消腫散結(jié)，紅景天補(bǔ)氣清肺，生薏苡仁健脾利濕。全方以祛邪化痰、化瘀散結(jié)為主要治則，輔以補(bǔ)氣清肺、健脾利濕藥物，攻補(bǔ)兼施，化痰祛瘀兼扶正，配伍恰當(dāng)，達(dá)到祛邪而不傷正的目的。在此基礎(chǔ)上，氣虛者加黃芪以增強(qiáng)益氣扶正的作用；虛熱嘔吐者加陳皮、竹茹、生姜清胃理氣止嘔；氣虛便秘者加黃芪補(bǔ)氣，火麻仁潤腸通便，達(dá)到上下氣機(jī)通暢的目的；脾虛便溏者加黨參、蓮子、茯苓、芡實(shí)補(bǔ)脾斂氣；納差者加神曲、麥芽、雞內(nèi)金健脾開胃消食；心脾火盛導(dǎo)致口腔潰瘍者加竹葉、生地黃、黃芩、通草清熱利尿，以清上焦之熱。可見肺瘤消積方根據(jù)患者具體情況加減是保證方劑有效性的核心。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。說明肺瘤消積方可提高晚期NSCLC患者化療療效，與肺瘤消積方祛痰化瘀、散結(jié)消腫作用密切相關(guān)。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明肺瘤消積方具有改善患者中醫(yī)證候的作用。2組治療后受化療影響，KPS均降低，治療組治療后KPS高于對(duì)照組(P<0.05)。說明肺瘤消積方可提高化療患者生活質(zhì)量。2組治療后BFI評(píng)分高于治療前，治療組治療后BFI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。說明肺瘤消積方能顯著減輕患者的CRF，這與方劑扶正祛瘀、散結(jié)化痰的作用密切相關(guān)。在活血祛瘀化痰的基礎(chǔ)上予扶正治療，扶助患者自身正氣，同時(shí)祛除邪氣，標(biāo)本兼治，因此能夠緩解患者疲乏癥狀。

綜上所述，肺瘤消積方能夠有效地治療痰瘀互結(jié)型NSCLC患者化療導(dǎo)致的CRF，同時(shí)提高化療的臨床療效，改善患者KPS。但是本研究為單中心研究，且受條件所限所取樣本量較少，因此仍然需要大量的后續(xù)研究，以便對(duì)肺瘤消積方治療NSCLC患者化療導(dǎo)致的CRF的機(jī)制進(jìn)行深入的探討。