清中湯合丹參飲治療門靜脈高壓性胃病臨床研究※

李廣鑒 杜麗明 孫 秋 王文鴿 李 晨 趙 利

(開灤總醫院中西醫結合肝膽科，河北 唐山 063000)

門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)是隨著門靜脈高壓癥的進展而出現的胃黏膜病變，表現為黏膜和黏膜下血管擴張、扭曲的特征。其在門脈高壓癥患者中發生率為20%～75%，在肝硬化患者中為35%～80%。PHG是肝硬化患者出現上消化道出血的危險因素[1]。PHG患者除具有肝硬化的臨床癥狀外，還有以胃腸道為主的臨床癥狀，如胃脘疼痛、反酸、噯氣、食欲不振等。目前，常規西醫治療并不能有效改善預后。因此，PHG的治療及預防等問題仍待進一步研究及解決。2018-01—2020-06，我們在常規西藥治療基礎上采用清中湯合丹參飲治療PHG 132例，并與常規西藥治療PHG 128例對照，觀察對血小板計數(PLT)、總膽紅素(TBiL)、凝血酶原時間國際標準化比值(INR)、血漿D-二聚體(D-D)、C反應蛋白(CRP)、抗胃壁細胞抗體(PCA)陽性、幽門螺桿菌(Hp)感染陽性的影響及臨床癥狀改善和胃黏膜病變程度的變化，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 肝硬化診斷標準參照《肝硬化中西醫結合診療共識》[2]。PHG病情程度按Tanoue分類法分3級[3]，Ⅰ級：輕度發紅、黏膜充血但無馬賽克征；Ⅱ級：重度發紅、黏膜水腫呈細網狀圖案，有馬賽克征；Ⅲ級：在Ⅱ級基礎上見點狀出血。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《肝硬化中西醫結合診療共識》[2]，辨證為濕熱蘊結證和瘀血阻絡證2種證型的合證。其中濕熱蘊結證主癥：①目膚黃染，色鮮明；②惡心或嘔吐；③口干或口臭；④舌苔黃膩。次癥:①脘悶，納呆，腹脹；②小便黃赤；③大便秘結或黏滯不暢；④脅肋灼痛：⑤脈弦滑或滑數。診斷:具備主癥2項和次癥1～2項。瘀血阻絡證主癥：①脅痛如刺，痛處不移；②腹大堅滿，按之不陷而硬；③腹壁青筋暴露；④脅下積塊(肝或脾大)；⑤舌質紫黯，或有瘀斑瘀點；⑥唇色紫褐。次癥：①面色黧黑或晦黯；②頭、項、胸腹見紅點赤縷；③大便色黑；④脈細澀或芤；⑤舌下靜脈怒張。診斷:具備主癥2項和次癥1～2項。

1.1.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準，年齡23～86歲；入組前未口服治療PHG的藥物；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書；本研究經開灤總醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.4 排除標準 年齡<23歲或>86歲；心、肺功能異常、精神異常及頸胸段脊柱畸形等胃鏡禁忌證患者；合并心、腦、腎等嚴重原發性疾病患者；妊娠期、哺乳期女性；過敏體質及對多種藥物過敏患者；不能自主表達主觀不適癥狀的患者；病情危重，存在其他部位急性重癥感染病灶的患者；正在參加其他臨床試驗的患者。

1.2 一般資料 全部260例患者均為開灤總醫院(236例)及開灤總醫院林西醫院(1例)、開灤總醫院錢家營醫院(2例)、開灤總醫院馬家溝醫院(1例)、開灤總醫院林南倉院(1例)、開灤總醫院范各莊醫院(2例)、開灤總醫院唐家莊醫院(1例)、開灤總醫院荊各莊醫院(5例)、開灤總醫院趙各莊醫院(10例)、開灤總醫院呂家坨醫院(1例)門診(32例)及住院(228例)患者，按照年齡、性別分層隨機化分組方法分為2組，治療組132例，對照組128例。2組性別、年齡、Child-Pugh分級[2]、終末期肝病模型(MELD)評分[4]、Tanoue分級等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規西藥治療。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟川藥業集團有限公司，國藥準字H20061220)20 mg，每日1次空腹口服，服用28 d。肝功能異常患者予保肝治療，異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942)150 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL，每日1次靜脈滴注，共治療7 d；熊去氧膽酸膠囊(Losan Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20181059)250 mg，每日2～3次口服，共服用7 d。乙型肝炎患者予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019)0.5 mg，每日1次口服。Hp陽性者予阿莫西林膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020726)1.0 g，每日2次餐后30 min口服；克拉霉素片(宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，國藥準字H20046345)0.5 g，每日2次餐后30 min口服，服用14 d。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予清中湯合丹參飲治療。藥物組成：丹參20 g，檀香4 g，砂仁6 g，黃連6 g，梔子10 g，陳皮12 g，茯苓20 g，半夏12 g，草豆蔻10 g，甘草9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次餐后溫服。

1.3.3 療程 2組均28 d為1個療程，治療組共治療3個療程。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前及治療1個療程后PLT、TBiL、INR、血漿D-D、CRP。2組治療前及治療1個療程后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用計數法檢測PLT[試劑盒購自希森美康醫用電子(上海)有限公司]，采用氧化法檢測TBiL(試劑盒購自邁克生物股份有限公司)，采用凝固法檢測INR[試劑盒購自希森美康醫用電子(上海)有限公司]，采用乳膠比濁法檢測血漿D-D[試劑盒購自積水醫療科技(中國)有限公司]，采用膠乳增強免疫比濁法檢測CRP(試劑盒購自上海盈科醫學生物科技有限責任公司)。②比較2組治療前及治療1個療程PCA陽性率、Hp感染陽性率。采用間接免疫熒光法檢測PCA(試劑盒購自杭州醫學實驗診斷有限公司)，采用14C尿素呼氣試驗法檢測Hp感染(試劑盒購自深圳市中核海得威生物科技有限公司)。

1.5 療效標準

1.5.1 臨床療效 參照《肝硬化中西醫結合診療共識》[2]評價臨床療效。顯效：主要臨床癥狀明顯改善；有效：主要臨床癥狀明顯好轉；無效：主要癥狀無明顯改善，甚或加重。

1.5.2 胃鏡療效 2組治療前及治療1、3個療程均采用H260電子胃鏡(日本奧林巴斯公司)進行檢查，觀察胃鏡下胃黏膜的變化。按Tanoue分類法評價胃鏡療效[3]。顯效：胃黏膜皺襞紅腫滲出完全消失，鏡下檢查按Tanoue分級好轉程度達1個等級以上；有效：鏡下檢查黏膜較前改善，但好轉未能超過1個等級者；無效：達不到“有效”的標準或病情加重。

2 結果

2.1 2組治療前及治療1個療程PCA陽性率、Hp感染陽性率比較 見表2。

表2 2組治療前及治療1個療程PCA陽性率、Hp感染陽性率比較 例(%)

由表2可見，治療1個療程2組PCA陽性率與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組間PCA陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個療程2組Hp感染陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且2組間Hp感染陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組治療1、3個療程臨床療效比較 見表3。

表3 2組治療1、3個療程臨床療效比較 例

由表3可見，治療3個療程治療組臨床總有效率高于本組治療1個療程(P<0.05)，且治療1、3個療程治療組臨床總有效率均高于對照組同期(P<0.05)。治療1、3個療程對照組臨床總有效率組內比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療1、3個療程胃鏡療效比較 見表4。

表4 2組治療1、3個療程胃鏡療效比較 例

由表4可見，治療3個療程治療組胃鏡療效總有效率高于本組治療1個療程(P<0.05)，且治療1、3個療程治療組胃鏡療效總有效率均高于對照組同期(P<0.05)。治療1、3個療程對照組胃鏡療效總有效率組內比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前及治療1個療程PLT、TBiL、INR、D-D、CRP比較 見表5。

表5 2組治療前及治療1個療程PLT、TBiL、INR、D-D、CRP比較

由表5可見，治療1個療程治療組PLT較本組治療前升高(P<0.05)，TBiL、INR、D-D、CRP均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組PLT、INR、D-D均較本組治療前升高(P<0.05)，CRP降低(P<0.05)。且治療1個療程治療組PLT高于對照組同期(P<0.05)，TBiL、INR、D-D、CRP均低于對照組同期(P<0.05)。治療1個療程對照組TBiL與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

目前，PHG的發病機制尚不明確，普遍認為門靜脈高壓是PHG發病的首要條件，且胃動素(MTL)、血管活性腸肽(VIP)水平與肝硬化門靜脈高壓患者發生胃動力障礙密切相關[5]，但門靜脈高壓并不是其發病的唯一因素。其與食管胃底靜脈曲張、肝功能Child-Pugh分級、肝炎病毒、Hp、血管活性物質等物質亦密切相關[6-8]。目前研究顯示，積極治療和預防PHG可以降低消化道出血風險和相關并發癥[9]，多采用降低門靜脈壓力、抑酸、保護胃黏膜等綜合治療，對改善PHG臨床癥狀及預后有積極意義。

中醫學典籍中并無PHG相關的病名，現代醫家將其歸于“脅痛”“胃痞”“鼓脹”等范疇，認為PHG病位在胃，其本在肝，與脾、腎密切相關。我們認為，PHG中醫病機為熱毒內蘊，肝、脾氣滯血瘀，濕熱中阻，虛實夾雜。這與PHG發生機制胃黏膜循環障礙及黏膜屏障受損、缺血缺氧、內毒素血癥、Hp感染相似。《圣濟總錄》曰：“凡使血氣沉滯留結而為病者，治須漸磨潰削，使血氣流通，則病可愈矣。”故活血化瘀為治療本病的基本療法，又因PHG患者體內“濕熱毒瘀”夾雜致病，治療以清熱化濕、活血化瘀相結合。本研究采用清中湯合丹參飲治療，清中湯出自《醫學心悟》，具有清泄中焦火熱、健脾和胃、降逆和中的功效。丹參飲出自《時方歌括》，可活血祛瘀，行氣止痛，治療血瘀氣滯之心胃諸痛癥。清中湯中黃連合梔子清熱化濕，涼血解毒；半夏、茯苓、陳皮健脾祛濕，理氣和胃，脾氣健，則氣血運行通暢，使諸藥補而不滯；草豆蔻化濕行氣，令氣暢濕行；甘草調和諸藥。丹參飲中丹參活血化瘀而不損耗氣血，檀香、砂仁行氣止痛，調中溫胃，三藥合用使氣行痛止。諸藥合用，共奏清熱化濕、活血化瘀之功效，濕熱毒瘀內化，則諸癥悉除。現代藥理研究表明，半夏、陳皮、茯苓可抑制胃酸分泌，促進胃蠕動，且陳皮具有抗炎、護肝的作用[10-11]；梔子所含成分具有保肝利膽及抗炎的作用[12]；黃連可降低內皮素(ET)水平，從而促進胃潰瘍黏膜愈合[13]；丹參素及丹參酮具有一定的抗炎活性，抑制并降低炎癥因子的表達[14]；丹參飲通過調節多個靶點和通路，發揮抗炎及抗氧化作用，進而調節細胞的增殖和凋亡，減輕胃黏膜損傷，增強胃黏膜防御能力[15]；丹參飲可改善急性血瘀模型各項血液流變學指標，改善血液的“濃、黏、凝、聚”狀態，減輕患者體內炎性反應，改善患者凝血功能[16]。

研究表明，肝功能失代償及TBiL、PLT、門靜脈管徑異常等均是PHG發生的危險因素[7]。肝硬化患者PHG發病率高，而此類患者會伴有不同程度的肝功能異常，而肝損害會導致凝血因子和纖溶酶及其活化劑的清除率降低，生成的代謝產物增加，最主要就是D-D升高[17]。肝炎及肝硬化患者中，可因凝血因子合成減少導致凝血功能障礙，而高水平INR為此類患者進展為慢加急性肝衰竭的獨立危險因素之一[18]。代償期肝硬化在內的重癥化慢性乙型肝炎患者的研究中發現，進展為肝損害時肝細胞發生不同程度的壞死，匯管區出現炎性細胞浸潤，肝臟合成并釋放大量CRP入血。且有研究顯示，PHG患者CRP會隨著肝硬化嚴重程度增加而增加[19]。本研究結果顯示，治療1個療程治療組PLT較本組治療前升高(P<0.05)，CRP、D-D、INR、TBiL均降低(P<0.05)，治療后治療組PLT、CRP、D-D、INR、TBiL指標改善均優于對照組(P<0.05)。提示清中湯合丹參飲聯合西藥治療PHG可以一定程度上改善患者肝功能、凝血指標及炎癥指標。

PCA是B淋巴細胞產生的一種免疫球蛋白，其與靶抗原產生抗原抗體反應，導致胃壁細胞受損甚至破壞，進而出現胃酸、內因子分泌減少的情況，引起胃黏膜炎癥[20]。亦有研究發現，Hp會導致PHG患者胃黏膜損傷程度加重[21]。本研究結果顯示，治療1個療程2組Hp感染陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)。治療3個療程治療組臨床療效及胃鏡療效均優于治療1個療程(P<0.05)，且治療組治療1、3個療程臨床療效及胃鏡療效均優于對照組同期(P<0.05)。提示清中湯合丹參飲聯合西藥治療PHG療效優于單純西藥治療PHG，不僅改善患者實驗室指標，同時改善患者臨床癥狀及胃鏡下病變表現。

綜上所述，清中湯合丹參飲聯合西藥治療PHG可以明顯提高臨床療效，有效改善患者肝功能、凝血指標、炎癥指標、臨床癥狀及胃黏膜病變。但因本研究收集病例較少，未能發現清中湯合丹參飲聯合西藥治療PHG患者對患者PCA及Hp感染陽性的影響，需繼續擴大樣本量及收集不同地域病例，以深入研究，繼續觀察。