五行音樂療法聯合草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片治療骨轉移癌性疼痛伴抑郁臨床觀察※

曹 杰 陳 紅 黃 穎 王 維

(重慶大學附屬腫瘤醫院中醫腫瘤科，重慶 400030)

惡性腫瘤已成為當前世界的第二大死因，其中近3/4的腫瘤患者會發生癌性疼痛(以下簡稱癌痛)，而進展期及終末期的腫瘤患者，癌痛出現率更高，且更為嚴重[1]。骨轉移癌痛是由晚期腫瘤擴散至骨而出現的疼痛，目前常發生在肺、乳腺、前列腺等部位腫瘤轉移，是一種疼痛難忍、治療困難的頑固性疼痛[2]。大部分晚期腫瘤患者可能會遭受到癌痛的煎熬與折磨，因而常常出現焦慮及抑郁情緒，嚴重者可產生自殘或自殺念頭。相關研究顯示，癌痛已成為惡性腫瘤患者產生抑郁情緒的主要原因之一,伴有抑郁或焦慮等負性心理情緒也是導致癌痛控制不佳的獨立危險因素，抑郁與癌痛呈正相關性[3]。目前，音樂療法在國內外已被廣泛應用于多種疾病的治療，其不僅可使患者身心放松，而且是一種天然的止痛劑。音樂療法在鎮痛方面的作用越來越受到重視，在多數情況下可以減輕患者的疼痛[4]。中醫五行音樂療法是音樂療法的重要組成部分，臨證以“辨證施樂，對癥下樂”的方式輔助治療某些疾病。五行音樂療法是重慶大學附屬腫瘤醫院中醫腫瘤科“中醫六位一體”整合治療模式輔助治療腫瘤的重要組成部分。2019-03—2020-09，我們采用五行音樂療法聯合草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片治療骨轉移癌痛伴抑郁患者30例，并與草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片治療30例對照，觀察對鹽酸羥考酮緩釋片的維持劑量、滴定達到維持劑量的時間、疼痛程度、生活質量和抑郁程度的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 符合《臨床診療指南：腫瘤分冊》[5]中有關惡性腫瘤診斷標準，且全身骨顯像(ECT)證實為骨轉移，伴有中度及以上的骨轉移癌痛，疼痛數字評分(NRS)[6]≥4分。抑郁診斷符合《中國抑郁障礙防治指南(第二版)》[7]中有關抑郁癥的診斷標準。

1.1.2 納入標準 同時符合骨轉移癌痛及抑郁癥的診斷標準；年齡18～80歲；骨轉移癌痛患者的疼痛NRS≥4分；無精神及智力障礙，能配合完成相關的疼痛評估及問卷調查；患者自愿加入本研究，并自愿簽署知情同意書；預計生存時間≥3個月。

1.1.3 排除標準 不滿足上述納入標準的患者;疼痛NRS<4分；非骨轉移導致的癌性疼痛；生活不能自理者；重要臟器有嚴重功能障礙的患者；既往對本研究治療藥物有過敏史或濫用史；妊娠期或哺乳期女性；治療開始前2個月內骨轉移癌痛部位有放療史或神經阻斷治療或氯化鍶治療史；依從性較差的患者。

1.2 一般資料 全部60例均為重慶大學附屬腫瘤醫院中醫腫瘤科住院治療的骨轉移癌痛伴抑郁患者，采用區組、分層隨機的方法分為2組。治療組30例，男17例，女13例；年齡42～77歲，平均(63.60±5.30)歲；病程3～40個月，平均(22.10±7.70)個月；原發癌：肺癌10例，前列腺癌5例，乳腺癌4例，大腸癌4例，鼻咽癌3例，肝癌3例，婦科癌1例；合并原發性高血壓12例，冠心病4例，2型糖尿病6例，慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺疾病8例。對照組30例，男16例，女14例；年齡40～76歲，平均(61.40±5.70)歲；病程4～38個月，平均(21.90±7.40)個月；原發癌：肺癌9例，前列腺癌7例，乳腺癌5例，大腸癌4例，鼻咽癌2例，肝癌2例，婦科癌1例；合并原發性高血壓11例，冠心病5例，2型糖尿病7例，慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺疾病7例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予草酸艾司西酞普蘭片(丹麥靈北藥廠，國藥準字J20100165)10 mg，每日1次口服；鹽酸羥考酮緩釋片[萌帝(中國)制藥有限公司，國藥準字J20140125]入組后第1 d即開始鎮痛藥物劑量滴定，先予小劑量10 mg開始口服，每12 h 1次，并逐步調整鹽酸羥考酮緩釋片的劑量(最高劑量520 mg，每12 h 1次)。若在鎮痛治療過程中，患者突然出現爆發性疼痛，則臨時按照爆發性疼痛進行處理。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯合五行音樂療法治療。結合骨轉移癌痛患者的原發病灶以及抑郁狀態的中醫辨證分型，通過中醫辨證確定該患者的主要病變臟腑，再根據中醫五行學說進行“同質選曲”，進而選用“角、徵、宮、商、羽”五音當中與之相對應的一音或多音進行治療。《素問·陰陽應象大論》記載“肝……在音為角……心……在音為徵……脾……在音為宮……肺……在音為商……腎……在音為羽……”五音(角、徵、宮、商、羽)的特性與五臟相應,能夠直接或間接影響人的情緒及臟腑功能,故可根據五音的特性與五臟、五行的關系,從而選擇曲目治療相應的疾病。角音入肝，在五志中歸屬怒，具有“木”之特性，呈現出一片生機盎然、春回大地、萬物新生的畫面，曲調清新而親切；徵音入心，在五志中歸屬喜，具有“火”之特性，呈現出一種情緒歡暢、輕松活潑的感染氣氛，曲調熱烈且歡快；宮音入脾，在五志中歸屬思，具有“土”之特性，曲調莊重、沉靜，風格悠揚；商音入肺，在五志中歸屬悲，具備“金”之特性，旋律雄偉、悲壯、鏗鏘而高亢；羽音入腎，在五志中歸屬恐，具備“水”之特性，旋律凄涼、哀怨，風格清純而柔潤。患者辨證以“木型人”為主的，選用“角”音，施以《春風得意》《姑蘇行》《春之聲圓舞曲》《藍色多瑙河》等樂曲;患者辨證以“火型人”為主的，選用“徵”音，施以《喜相逢》《紫竹調》《花好月圓》《漁歌》等樂曲；患者辨證以“土型人”為主的，選用“宮”音，施以《月兒高》《高山流水》《十面埋伏》《秋湖月夜》等樂曲；患者辨證以“金型人”為主的，選用“商”音，施以《慨古吟》《陽關三疊》《陽春白雪》《將軍令》等樂曲；患者辨證以“水型人”為主的，選用“羽”音，施以《江河水》《寒鴉戲水》《梅花三弄》《寒江殘月》等樂曲。若患者同時表現出2種及以上的“證型人”時，選曲時應隨證調整。操作方法：使用音樂治療廣播系統[廣訊微科(北京)科技有限公司]，每位患者均攜帶小型數字接收器，共有10個頻道可選擇，每個頻道的音樂不同。播放的五行音樂為《中國傳統五行音樂》盒帶，由中華醫學會音像出版社出版。在聆聽五行音樂前，讓患者保持一個相對舒適的體位，同時病房應安靜、溫馨，盡量避免其他聲音或室內燈光干擾患者聆聽。音樂的音量盡量控制在30～45 dB，根據患者的舒適度調整。患者每日聆聽五行音樂3～5首，上午、下午分別聽1次，每次30 min。

1.3.3 療程 2組均治療14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 鹽酸羥考酮緩釋片使用情況 比較2組鹽酸羥考酮緩釋片所需的維持劑量及滴定達到維持劑量的時間。①所需的維持劑量：12 h口服1次，持續48 h及以上的疼痛NRS≤3分，期間爆發性疼痛<3次，且無需增加使用輔助藥物的劑量及未出現未能耐受的副作用的劑量；②滴定達到維持劑量的時間：從起始劑量的滴定開始，直至達到穩定的維持劑量的時間。

1.4.2 疼痛控制效果 ①疼痛強度：采用簡化McGill疼痛問卷(SF-MPQ)評價[8]，比較2組治療前及治療3、7、14 d后的疼痛情況。②疼痛緩解情況：分別記錄治療前及治療3、7、14 d后的疼痛NRS，再結合世界衛生組織(WHO)疼痛的療效判定標準判定[9]。完全緩解：疼痛完全消失，疼痛NRS為0分；部分緩解：疼痛較前獲得明顯的緩解，睡眠不受疼痛的影響，疼痛NRS減少50%～75%；輕度緩解：疼痛比治療之前有一定程度的減輕，但仍有明顯的疼痛，疼痛NRS減少<50%；無效：疼痛與治療之前比較未能緩解，疼痛NRS未減少。

1.4.3 生活質量評價 2組治療前后采用卡氏評分(KPS)[10]評價患者生活質量。100分：正常，無癥狀和體征；90分：能進行正常活動，有輕微癥狀和體征；80分：勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征；70分：生活能自理，但不能維持正常生活和工作；60分：生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；50分：常需要人照料；40分：生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分：生活嚴重不能自理；20分：病重，需要住院和積極的支持治療；10分：重危，臨近死亡；0分：死亡。

1.4.4 抑郁程度 2組治療前后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)[11]評價患者抑郁程度，總分<8分為正常，無抑郁；9分≤總分<20分為輕度抑郁；21分≤總分<35分為中度抑郁；總分≥35分為嚴重抑郁。按照HAMD減分率進行療效評估[12]，減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。臨床治愈：減分率≥75%；顯效：50%≤減分率<75%；有效：25%≤減分率<50%；無效：減分率<25%。總有效率(%)=(臨床治愈例數+顯效例數+有效例數)/本組例數×100%。

1.4.5 不良反應 觀察并記錄2組治療期間各種不良反應。

2 結果

2.1 2組鹽酸羥考酮緩釋片使用情況比較 見表1。

表1 2組鹽酸羥考酮緩釋片使用情況比較

由表1可見，治療組所需的鹽酸羥考酮緩釋片的維持劑量低于對照組(P<0.05)，且治療組的滴定達到維持劑量的時間短于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前及治療3、7、14 d SF-MPQ評分比較 見表2。

由表2可見，治療3、7、14 d 2組SF-MPQ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療3、7、14 d治療組均低于對照組同期(P<0.05)。

表2 2組治療前及治療3、7、14 d SF-MPQ評分比較 分，

2.3 2組治療3、7、14 d疼痛緩解情況比較 見表3。

表3 2組治療3、7、14 d疼痛緩解情況比較 例

由表3可見，治療7、14 d 2組疼痛緩解率與本組治療3 d比較均升高(P<0.05)，且治療3、7、14 d治療組均高于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組治療前后KPS比較 見表4。

表4 2組治療前后KPS比較 分，

由表4可見，治療后2組KPS均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后HAMD-24評分比較 見表5。

表5 2組治療前后HAMD-24評分比較 分，

由表5可見，治療后2組HAMD-24評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組治療后抑郁臨床療效比較 見表6。

表6 2組治療后抑郁臨床療效比較 例

由表6可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組抑郁療效優于對照組。

2.7 2組不良反應比較 治療過程中，治療組出現便秘16例，惡心、嘔吐12例，乏力7例，頭暈5例，小便困難1例，嗜睡1例，不良反應發生率63.33%(19/30)；對照組出現便秘19例，惡心、嘔吐14例，乏力8例，頭暈6例，小便困難2例，嗜睡1例，不良反應發生率66.67%(20/30)。2組不良反應的發生考慮與草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片有關，采取對癥處理后緩解。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

癌痛是惡性腫瘤患者最常見且難以忍受的臨床癥狀之一，晚期癌癥患者中有60%以上會存在劇烈的疼痛，而30%以上在完成抗癌治療之后仍有疼痛[13]。目前，癌痛的治療難度較大，成為影響癌癥患者生活質量的重要因素[14]。骨轉移性癌痛，并非由癌細胞直接破壞骨質產生的，而是通過激活破骨細胞，造成破骨細胞與成骨細胞之間的動態平衡被打破，從而引起溶骨性骨質破壞而產生的劇烈疼痛[15]。晚期癌癥患者往往承受著癌痛、癌因性疲乏、納差、便秘、失眠等一系列軀體癥狀，給患者造成心理痛苦[16]。彭望連等[17]通過對227例晚期癌癥患者的抑郁狀況調查研究顯示，在晚期癌癥患者中，存在有抑郁情緒者高達72.3%。癌痛可以導致或加重惡性腫瘤患者的抑郁,而抑郁又使癌痛控制欠佳，以及可能促進腫瘤發生進展[18]。癌痛控制不佳，不僅影響患者生活質量，同時也是導致癌癥患者產生焦慮、抑郁的主要原因。迅速、有效的止痛是治療癌痛伴抑郁狀態的基石。但部分癌痛患者雖然經過規范化的止痛治療后,仍然會存在焦慮或抑郁的負性情緒。癌痛合并有抑郁的患者，在止痛藥物的依從性上往往更差，抑郁與依從性之間呈明顯的負相關性；而依從性低可能是患有抑郁的一個信號，通過治療抑郁或許可以改善癌痛患者止痛藥物的用藥依從性[19]。藥物鎮痛是目前治療骨轉移性癌痛最主要的方法之一。鹽酸羥考酮緩釋片作為第三階梯的阿片類鎮痛藥，是當前臨床中應用最廣的治療中、重度癌痛的止痛藥物之一，其安全有效、服用方便、依從性好、藥效維持時間長。抗抑郁藥在臨床中作為癌痛輔助治療的重要組成部分，尤其適宜合并抑郁的癌痛患者。抗抑郁藥不僅能夠上調癌痛患者的疼痛閾值和情感體驗，而且可以通過作用于5-羥色胺受體、阿片類受體等產生一定的鎮痛作用。研究證實,鹽酸羥考酮緩釋片不僅可以減輕中、重度癌痛，而且能顯著改善患者的生活質量，同時可以減輕腫瘤患者的焦慮和抑郁狀態[20]。草酸艾司西酞普蘭片是一種新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，因其安全有效、適應證廣、副作用小、耐受性好等優點，目前已成為全世界應用最廣的治療抑郁的臨床一線用藥[21]。

骨轉移癌痛屬中醫學“骨瘤”“痛證”等范疇。《靈樞·刺節真邪論》中曰：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內著，寒勝其熱，則骨疼肉枯；熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內傷骨，內傷骨為骨蝕。”這是中醫學最早對惡性腫瘤出現骨轉移的描述。《素問·舉痛論》也記載了關于疼痛的機制:“經脈流行不止，環周不休，寒氣入經而稽遲，泣而不行……故卒然而痛。”中醫學認為，“不通則痛”乃一切“痛證”的共性機制之一。瘤病日久，情志不舒，導致肝失疏泄而出現氣滯；氣為血之帥，氣滯則血凝；瘀血停滯于骨骼、經筋，導致筋脈痹阻，癌毒稽留，不通則痛，從而形成癌痛。骨轉移癌痛的病位在骨骼、經筋，病因以“血瘀”“肝郁”“腎虛”為主，屬本虛標實之證[22]。王沛教授曾指出，“毒聚”“血瘀”“寒凝”是骨轉移癌痛的核心病機，提出“攻毒、化瘀、溫陽”的治則[23]。中醫學認為，人體各臟腑的功能變化與自然界有關。《靈樞·邪客》有云：“天有五音，人有五臟；天有六律，人有六腑。”中醫學中把五音(角、徵、宮、商、羽)分別配屬于五臟(肝、心、脾、肺、腎)，并與人的情志變化(怒、喜、思、悲、恐)相關聯。王冰對《素問·陰陽應象大論》注解中提到：“角謂木音，調而直也。徵謂火音，和而美也。宮謂土音，大而和也。商謂金音，輕而勁也。羽謂水音，沉而深也。”角音，曲調比較親切而爽朗，但旋律似生機盎然、春回大地，能入肝；徵音，曲調比較活潑、輕松，熱烈而歡快，能入心；宮音，曲調比較莊重、淳厚，但風格悠揚而沉靜，能入脾；商音，曲調鏗鏘、雄偉，但旋律高亢而悲壯，能入肺；羽音，曲調比較清純，但蒼涼、凄切，哀婉而柔潤，能入腎。五行音樂療法的精髓在于，通過五音去調理五臟，平衡陰陽、調和氣血，調節人體氣機的升降、出入運動，從而使體內氣機保持動態平衡。近年來，五行音樂療法在輔助治療癌痛、抑郁的過程中，越來越受到學者的重視及認可。中醫五行音樂療法雖然為一種邊緣學科，但已成為當前輔助治療癌痛、抑郁等疾病的新策略。音樂療法通過調節大腦中的神經興奮與抑制功能，能夠改善患者的焦慮、抑郁等負性情緒，可以協調患者的多種生理功能，從而達到減輕疼痛的作用[24]。陳晨等[25]研究顯示，中醫五行音樂療法能夠降低中晚期癌痛患者的癌痛感，提高其體力水平，明顯改善其生活質量。董霞[26]研究結果顯示，中醫五行音樂療法能夠有效地輔助藥物鎮痛，同時可以調節癌痛伴發的焦慮癥狀，平穩患者的生命體征。同時，大量臨床研究也證實，中醫五行音樂療法能夠調節人的情志，改善惡性腫瘤患者的抑郁情緒，緩解焦慮等[27-31]。程虹毓等[32]通過五行音樂治療抑郁模型大鼠的研究顯示，運用宮音和羽音治療可以明顯增強抑郁模型大鼠的糖水偏好率，具有較好的抗抑郁作用，其治療機制可能是通過影響海馬NLRP3和白細胞介素1β(IL-1β)蛋白表達來實現。人體的五臟之氣可化生怒、喜、悲、驚、恐5種不同的情志活動，五行音樂療法能夠調理五臟，暢調情志，感染情緒，使人體的氣機達到動態平衡，從而緩解機體的精神與身體痛苦[33]。

本研究采用的SF-MPQ評分和KPS，分別用于評價癌癥患者的疼痛情況和生活質量。SF-MPQ評分表簡便易行，其信度高、效度好，因而作為臨床常用的疼痛評定工具之一[34]，若SF-MPQ評分越高，則說明患者的疼痛越劇烈。而KPS的高低，則與患者的生活質量呈正相關。本研究結果顯示，2組治療3、7、14 d SF-MPQ評分與治療前組內比較，均有不同程度下降(P<0.05)，且治療組的SF-MPQ評分下降程度優于對照組(P<0.05)；治療組治療3、7、14 d疼痛緩解有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療組鹽酸羥考酮緩釋片的所需的維持劑量低于對照組(P<0.05)，滴定達到維持劑量的時間短于對照組(P<0.05)；2組治療后KPS均升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。結果提示，在草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片聯合治療的基礎之上，予五行音樂療法治療能夠減少鹽酸羥考酮緩釋片的使用劑量，可以有效減輕骨轉移癌痛患者的癌痛程度，有助于提高患者的生活質量。本研究同時采用HAMD-24量表用于評價患者的抑郁情況，其評分的高低與抑郁的嚴重程度呈正相關。本研究結果顯示，2組治療后HAMD-24評分均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)；治療組治療抑郁的總有效率93.33%，對照組為70.00%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。提示五行音樂療法能夠有效緩解骨轉移癌痛患者的抑郁狀態。此外，2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示五行音樂療法安全無副作用。

綜上所述，在草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸羥考酮緩釋片治療基礎上加用五行音樂療法治療骨轉移癌痛伴抑郁患者，可以減少鹽酸羥考酮緩釋片的使用劑量，減輕患者癌痛程度的同時又可以有效緩解患者的抑郁狀態，有助于提高患者的生活質量。該療法安全、有效，對于骨轉移癌痛伴抑郁患者，尤其值得推薦。