補腎調更湯治療絕經綜合征臨床研究*

王婧閣，劉文瓊

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011

絕經綜合征（menopause syndrome，MPS）屬中醫學“經斷前后諸證”范疇，是指婦女絕經前后由于性激素水平波動或下降引起的一系列軀體及精神心理證候群，常見臨床癥狀為月經周期紊亂，經量異常，并伴有自主神經系統失調癥狀，如潮熱汗出、心慌心悸、失眠不寐、煩躁易怒等［1］。激素替代療法是西醫治療MPS的常用方法，但容易產生激素依賴、糖代謝紊亂、體質量改變、肝腎損害等不良反應。近年來，運用中醫中藥治療MPS的研究逐漸增多，因其不良反應小，效果明顯被患者普遍認可［2］。筆者采用補腎調更湯治療絕經綜合征，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年1月就診于山東中醫藥大學附屬醫院婦科門診的100例MPS患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組各50例。對照組年齡（49.26±3.31）歲；病程（1.27±0.32）年。試驗組年齡（50.22±2.95）歲；病程（1.29±0.30）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準參照《婦產科學》［3］《中醫婦科學》［4］及《實用婦科中西醫診斷治療學》［5］的有關內容制定：發病年齡45～55歲，有月經周期紊亂史，有典型的自主神經系統失調癥狀如烘熱汗出，情緒異常，失眠多夢等；促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平上升（≥40 IU·L-1）、雌二醇（estradiol，E2）水平明顯下降（≤110 pmol·L-1）。

1.3 病例納入標準①符合上述診斷標準；②無藥物禁忌證；③知情同意，研究方案獲得山東中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.4 病例排除標準異常陰道出血且原因不明；既往患有與性激素有關的惡性腫瘤；有子宮、附件手術史；近3個月服用過性激素藥物或應用過免疫抑制劑者；患有嚴重高血壓、心腦血管疾病、糖尿病及肝、腎功能損害者；精神疾病或患有腦部疾病以致意識認知障礙患者。

1.5 治療方法對照組予以坤寶丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，批號：國藥準字Z11020185），每次5 g，于早晚飯后0.5 h服用。試驗組給予自擬補腎調更湯，具體藥物組成：熟地黃12 g，茯苓12 g，石決明12 g，牡丹皮12 g，淫羊藿15 g，丹參18 g，酒茱萸12 g，生地黃12 g，續斷18 g，酒五味子12 g，知母12 g，黃柏9 g，山藥12 g，柴胡12 g，醋龜甲12 g，炙甘草6 g。若兼有不寐甚者加酸棗仁12 g，遠志12 g；汗出甚者加浮小麥15 g，麻黃根15 g；乏力倦怠甚者加黃芪18 g，黨參18 g。每日1劑，水煎取汁400 mL，分早晚兩次飯后溫服。

1.6 觀察指標檢測兩組患者治療前后激素水平［E2、FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）］、免疫學指標［白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、CD3＋、CD4＋）及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平變化情況。

1.7 療效判定標準根據Kupperman評分對患者各項癥狀進行評估，每項評分為0～4分，癥狀包括失眠、潮熱汗出、焦慮、憂郁、感覺異常、頭暈、疲倦乏力、頭痛。顯效：療效指數＞75%；有效：療效指數為30%～75%；無效：療效指數＜30%。

1.8 統計學方法數據處理運用SPSS 23.0統計軟件包，計數資料采用均數±標準差（±s）表示，計量資料采用χ2檢驗，兩組數據率的比較采用Ridit分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MPS患者臨床療效比較對照組有效率為66.0%，試驗組有效率為98.0%，兩組患者有效率比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MPS患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較兩組患者治療后E2水平高于本組治療前，FSH、LH水平低于本組治療前，治療后試驗組E2高于對照組，FSH、LH水平低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較（±s）

表2 兩組MPS患者治療前后激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 E2（c／pmol·L-1）FSH／U·L-1 LH／U·L-1對照組 50 治療前46.35±4.20 50.55±3.84 41.30±2.89 50治療后 105.39±6.57* 34.36±2.65* 28.66±2.56*試驗組 50治療前 45.90±3.98 51.54±4.04 42.09±2.83 50治療后 121.75±7.97*＃20.02±2.40*＃ 19.31±1.89*＃

2.3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較兩組患者治療后IL-2、SOD水平高于本組治療前，且治療后試驗組高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較（±s）

表3 兩組MPS患者治療前后IL－2、SOD水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 IL-2（ρ／ng·L-1）SOD／U·L-1對照組 50 治療前3.38±0.32 236.12±11.01 50治療后 4.76±0.31* 317.66±11.37*試驗組 50治療前 3.62±0.33 235.44±12.09 50治療后 5.67±0.37*＃ 395.98±23.06*＃

2.4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較兩組患者治療后CD3＋、CD4＋水平高于本組治療前，且治療后試驗組高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較（±s，%）

表4 兩組MPS患者治療前后CD3＋、CD4＋水平比較（±s，%）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 CD3＋ CD4＋對照組 50 治療前44.13±2.02 31.72±2.09 50治療后 49.59±1.52* 39.50±0.82*試驗組 50治療前 46.61±2.38 31.45±2.16 50治療后 59.16±1.71*＃ 43.70±2.01*＃

3 結論

MPS是一種內分泌、免疫功能異常的疾病，發病機理是基于卵巢功能退行性改變從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，并與免疫功能、自由基代謝關系密切。機體衰老、免疫功能低下可影響卵泡發育進而影響卵巢功能［6］，伴隨卵巢功能的衰退，MPS患者血清雌激素水平及其受體明顯降低，免疫活性因子所獲得的生理性劑量的雌激素刺激隨之降低，免疫功能隨著雌激素受體的減少發生退行性改變［7］。IL-2作為一種可調節免疫功能的淋巴因子，與T淋巴細胞的增殖能力密不可分，并且能夠提高自然殺傷細胞的能力。張耀文［8］指出，MPS患者免疫功能的衰退與IL-2活性降低有重要關系。雌激素水平持續性下降，機體各器官的雌激素受體隨之缺乏，使免疫細胞無法產生足量的白細胞介素等免疫介質，機體IL-2水平明顯下降，與去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）比例失調最終引起MPS臨床證候群。圍絕經期婦女雌激素水平的變化在一定程度上對T淋巴細胞亞群水平的表達起到調節作用。雌激素也可通過影響T淋巴細胞亞群上的縫隙連接蛋白CX40來調節CD4＋、CD8＋等細胞群的表達，以維持機體適度的免疫應答［9］。

自由基是人體代謝活動中所產生的有害物質，疾病和衰老與自由基過量堆積密切相關［10］。相關研究表明，圍絕經期婦女的雌激素水平對脂質代謝具有一定的調節作用，可提高雌激素水平，有效改善患者血脂異常等癥狀。氧自由基可通過損害不飽和脂肪酸，誘發脂質過氧化反應以增加生物膜的通透性，從而對細胞的結構和功能造成損害，并產生具有細胞毒性的醛類等物質加速細胞衰老［11-12］。SOD是能夠清除自由基的抗氧化酶，與機體的抗氧化應激能力呈正相關［13］。研究表明，雌激素可調節自由基清除率和SOD水平，圍絕經期婦女長期的低雌激素和低SOD狀態使體內的自由基異常代謝，卵巢內自由基過量堆積和抗氧化酶活性下降，加速了卵巢衰老，使患者出現明顯的內分泌紊亂、心腦血管疾病、脂質和骨代謝異常等臨床表現［14-15］。

MPS以腎精虧損為本，肝氣不疏為標且與血瘀密切相關［16］。七七之年，婦人腎氣虛衰，天癸已竭，易為七情勞倦等影響而發病。肝之疏泄失司，肝木郁滯，化火傷陰，肝所藏之陰血不足，加重腎精虛損，累及沖任，發為本病［17］。經斷前后婦女，腎精虧虛，肝氣郁結，脾氣不足，極易導致瘀血等病理產物的出現［18］。婦人以血為用，腎虛則氣血失以溫煦滋養，血弱則血行無力，導致瘀血的產生；肝郁氣滯則血行不暢，日久成瘀；脾虛則血失統帥，化生乏源，推動乏力，血行緩慢，瘀血遂生。立足于本病腎陰虧虛、肝氣郁滯兼有血瘀的病機特點，以補腎滋陰、活血解郁為治療大法，方選自擬補腎調更湯，方中熟地黃質潤專補腎陰，取其填精益腎滋陰養血之功；生地黃涼血滋陰以清心火；茯苓長以健脾利水；牡丹皮功擅清熱瀉火；酒茱萸味酸質潤，溫補而不燥烈，既可補益肝腎，又能固澀精氣；續斷、淫羊藿溫腎助陽；知母、黃柏降火滋陰；山藥甘平可益腎健脾；丹參活血以消瘀腫；龜板、石決明滋腎陰潛腎陽；五味子味酸能斂汗止汗，味咸可滋陰益腎；佐以柴胡倍其疏肝解郁之效。諸藥合用，滋陰降火、補而不滯，共奏補腎滋陰、疏肝活血、健脾固本之效。

現代藥理學研究表明，柴胡可以有效刺激T淋巴細胞，增加其對IL-2的分泌量，從而提高機體免疫細胞活性［19］。淫羊藿中的淫羊藿苷可以發揮性激素樣作用，起到調節生殖內分泌系統的作用；同時淫羊藿還可以通過影響MPS患者的細胞免疫和體液免疫共同達到增強機體免疫功能，延緩細胞衰老的目的［20］。熟地黃中含有的熟地黃多糖可通過胸腺、脾臟等免疫器官來增加巨噬細胞的吞噬能力，增加IL-2的分泌量和活性，提高MPS患者的免疫功能。山藥多糖具有免疫激活作用，可通過激活靜息狀態的巨噬細胞或者增強原有已活化的巨噬細胞功能來達到增強機體免疫的目的。具有多種生物活性的茯苓多糖可有效提高巨噬細胞的吞噬能力和自然殺傷細胞的殺傷力，還可以影響體液免疫過程，增加機體抗病邪能力，延緩衰老進程，有效改善MPS患者的臨床癥狀［21］。

近年來，許多臨床研究證實補腎疏肝活血法可以提高患者的雌激素水平，從而緩解MPS癥狀。蔣貴林教授運用自擬渡更湯治療腎陰虛型MPS，治療后患者抗苗勒管激素值改善明顯，有效率為93.3%，說明補益腎氣法可提高卵巢儲備功能緩解臨床癥狀［22］。郝秀芳［23］指出，MPS的發病根本在腎虛，與西醫所講絕經前后婦女的低雌激素狀態相吻合，肝藏血主疏泄，可調暢情志，腎水虛衰無法涵養肝木，以致肝陽上亢、肝氣郁滯，臨床表現為頭痛、眩暈、煩躁易怒等癥狀，治療應立足于腎陰虧虛的基本病機，同時兼顧調肝疏肝、安神活血，從而更好地緩解MPS臨床癥狀。馬麗然等［24］通過改善患者雌激素水平來影響骨代謝，增加骨密度，改善患者骨關節痛、失眠等癥狀。三甲復脈湯中女貞子、旱蓮草等具有升高白細胞，提高免疫功能和抗衰老的作用，說明補腎養肝、滋陰清熱可明顯影響患者的內分泌-免疫水平，并改善骨代謝。易華婭［25］利用圍絕經期雌性大鼠探討自擬更年湯治療MPS的作用機制，結果顯示，自擬更年湯可有效上調大鼠E2水平，延緩子宮及卵巢的衰老過程，證明補腎法可以改善機體低雌激素狀態，達到治療MPS的目的。韓月等［26］指出，絕經前后婦女免疫能力低下應與脾腎密切相關，運用益腎健脾方治療MPS，結果顯示，患者性激素水平、CD4＋、CD8＋得到明顯改善。坤寶丸是目前治療MPS的常用藥，可調節內分泌改善更年期癥狀［27-28］，本研究結果顯示，兩組患者的臨床癥狀經治療后均有改善，試驗組有效率、內分泌指標（E2、FSH、LH）與免疫相關指標（IL-2、CD3＋、CD4＋）及SOD水平明顯優于對照組，說明運用補腎疏肝活血治法可以有效改善患者雌激素水平，從而提高免疫細胞活性，增強機體抗氧化能力，延緩卵巢功能衰退，改善MPS癥狀。

綜上所述，補腎調更湯治療MPS療效顯著，可有效調節患者激素水平，影響患者的內分泌-免疫功能，從而增強患者抵抗外邪的能力，減少自由基堆積損害，緩解更年期癥狀。