針藥平衡麻醉對老年婦科腫瘤術后早期認知功能及短期臨床預后的影響

王倩楠 張加強 崔明珠 索曉燕 許俊 朱永鋒

1 河南大學人民醫院，鄭州 450000；2 河南省人民醫院麻醉與圍術期醫學科，鄭州450000

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）通常是短暫的，但可能與永久性癡呆的發生率增加甚至病死率相關。多種因素包括麻醉的類型和手術所致的炎性反應等都有助于POCD 的發生和發展［1］。大中型手術如心臟手術等通常可導致機體出現炎癥及免疫抑制，嚴重者可造成機體重要臟器發生損傷［2］。POCD 對患者術后生命安全可造成較為嚴重的不良影響，嚴重者可影響臨床預后［3］。針藥平衡麻醉（acupuncture-drug balanced anesthesia，ADBA）中以針刺療法聯合全身麻醉為主，而經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一種無創傷性的電刺激技術，不引起患者疼痛，且實施方法十分簡便。TEAS 可產生緩解疼痛的功效，促進患者入眠，降低接受手術治療患者機體內的炎性反應及應激反應［4］。另有研究結果表明，TEAS 在慢性疾病患者中具有良好的功效，可解除疲勞，提高機體功能，改善預后［5］。婦科腫瘤切除術是河南大學人民醫院常規開展的一種術式，目前已取得了較好的臨床效果。本研究擬探討ADBA 對婦科腫瘤切除術老年患者術后認知功能及短期臨床預后的影響，以評價其實際的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019 年10 月至2020 年7 月于河南大學人民醫院接受診斷并確診為婦科腫瘤的老年患者109 例，最終納入擇期行外科手術治療的患者80 例，術式為婦科腫瘤切除術。在納入本研究的所有患者中，罹患子宮肌瘤者有50 例，罹患宮頸癌者有17 例，罹患卵巢腫瘤者有13例。入選該研究的患者年齡65～79歲，身高145～175 cm，體質量40～75 kg，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅱ或Ⅲ級。排除標準：術前伴有認知功能低下；有明顯的神經及精神系統疾患；罹患有嚴重的心功能不全或呼吸系統疾病；合并有嚴重的腎功能不全；重度心臟傳導阻滯，高血壓、冠心病和糖尿病；術前語言交流及認知障礙；長期服用類固醇類藥物、激素藥物；近期有重大手術史；嚴重的視力和聽力障礙。剔除標準：圍術期發生不良事件，如出血量＞600 ml；圍術期感染；麻醉時間＞4 h；術后視覺模擬評分（VAS）＞3 分；再次手術。符合納入標準的所有患者通過電腦產生的隨機數字表分為ADBA 組（40 例）和常規麻醉組（CA 組，40 例）。本研究方案在實施前先提交河南大學人民醫院醫學倫理委員會備案并經審核通過后再開展具體的相關研究。在選取符合納入標準的患者前，與每一位患者充分溝通該研究方案的流程和倫理學原則，獲得患者及其家屬充分理解和同意后再與其簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術前均不用藥。術前半小時，將患者接入手術室，常規連接心電監護、血氧飽和度（SpO2）及腦電雙頻譜指數（BIS），建立外周靜脈通路，局部麻醉下行橈動脈穿刺并置管監測有創動脈血壓。手術采用標準的全身麻醉策略，麻醉誘導：靜脈推注咪達唑侖0.04 mg/kg，舒芬太尼（批號：91A11111，人福醫藥公司，中國）0.50 μg/kg，羅庫溴銨0.8 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，待肌松滿意后行氣管插管機械通氣。采用容量控制通氣模式，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12 次/min，吸呼比為1∶2。維持PETCO235～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持氣道峰壓＜25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。術中維持采用全憑靜脈麻醉維持BIS值40～60。微量泵入丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1，持續靜脈輸注瑞芬太尼0.25～2.00μg·kg-1·min-1，間斷追加羅庫溴銨0.3 mg/kg。維持BIS 值40～60，將平均動脈血壓和心率維持在基礎值的20%以內。術畢接靜脈自控鎮痛泵。配方為2.00μg/kg的舒芬太尼注射液，用生理鹽水稀釋至100 ml，參數設置為背景輸注量2 ml/h，追加劑量為2 ml，鎖定時間為15 min。當患者疼痛評分到達4分以上，需要靜脈給予舒芬太尼0.05μg/kg進行急救鎮痛。

1.3 干預措施 麻醉前10 min ADBA 組選定患者雙側內關穴（PC6）及合谷穴（L14），使用蘸有醫用酒精的棉簽充分擦拭內關穴（PC6）和合谷穴（L14）穴位處的皮膚消毒和脫脂，保證電極片與皮膚接觸良好，將電極片粘貼于上述各個穴位上，連接HANS-200A 韓氏穴位神經刺激儀（南京濟生醫療科技有限公司），設置電刺激參數：疏密波型，頻率2/100 Hz，強度6 mA，刺激方波持續時間3 s，持續電刺激直至術畢。CA 組于相同穴位上貼置電極片，但不進行電刺激

1.4 患者血漿白細胞介素6、8（IL-6、IL-8）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平的測定 分別于術前30 min（T0）、手術開始后30 min（T1）及術后60 min（T2）、24 h（T3）、3 d（T4）和5 d（T5）時留取中心靜脈血，放置于肝素化后的抗凝管內，30 min 內運送至本院實驗室，4 ℃、2 000×g 下離心10 min。分離的血漿樣品存放于-80 ℃直至送檢。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血漿IL-6、IL-8及TNF-α 水平，所需試劑盒購自英國Abcam公司。

1.5 患者術后早期認知功能的評估 本研究采用簡易精神狀態評價量表（MMSE）［6］排除得分≤23 分的患者。MMSE聯合蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［6］用于檢查患者術前1 d、術后3 d及7 d時認知能力下降水平。

1.6 兩組患者術后短期臨床預后指標及主要不良事件的發生率 統計分析兩組患者術后住院時間。統計患者術后主要不良事件的發生率：肺部并發癥、竇性心動過緩、呼吸抑制、竇性心動過速、高血壓、低血壓、惡心嘔吐等［7］。

1.7 統計學處理 使用SPSS 20.0 和Graphpad prism 7.0 軟件進行分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05 差異有統計意義。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（-x±s）進行統計描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量設計的方差分析。偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（QR）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數（構成比）進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者基線臨床資料及術中指標比較 兩組患者年齡、體質量指數（BMI）、腫瘤類型、麻醉時間、手術時間和ASA分級等差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組老年婦科腫瘤患者基線臨床資料及術中指標的比較

2.2 兩組不同時點血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比較 與T0時比較，T1～T5時兩組患者血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明顯升高（均P＜0.05）。T1～T5時，ADBA 組患者血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明顯低于CA 組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組老年婦科腫瘤患者不同時點血漿IL-6、IL-8和TNF-α水平比較（pg/ml，-x±s）

2.3 兩組術后認知功能水平比較 與術前1 d 比較，術后3 d兩組MMSE和MoCA評分均降低（均P＜0.05）；與術后3 d 比較，術后7 d 兩組MMSE 和MoCA 評分均升高（均P＜0.05）；術后3 d 及術后7 d 時ADBA 組MMSE 和MoCA 評分均高于CA組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組老年婦科腫瘤患者術后認知功能水平比較（分，-x±s）

2.4 兩組住院時間、術后不良事件發生率比較ADBA 組術后住院時間較CA 組明顯縮短，術后肺部并發癥發生率較CA 組明顯降低（均P＜0.05）。兩組呼吸抑制、竇性心動過緩、竇性心動過速、高血壓、低血壓和惡心嘔吐等發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組老年婦科腫瘤患者住院時間、術后不良事件發生率比較

3 討 論

在本研究中，與對照組相比，ADBA 組患者炎性細胞因子（血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α）水平降低；此外，通過術后認知功能的評估可知，ADBA 組患者POCD 的發生率較低。由此可知，ADBA 可以抑制血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α 的釋放，并可預防POCD的發生。

包括術后譫妄（POD）和POCD 在內的術后認知障礙是老年患者圍術期神經認知的常見并發癥。POD 的特點是患者注意力不集中，思維混亂，意識水平改變。通常情況下，POD 多發生在手術后前3 d。POCD 的特征是記憶力、理解力和注意力的認知障礙。POCD 通常發生在手術后幾天至幾周內。手術操作和全身麻醉會引起許多并發癥，POCD屬于其中的一種。POCD沒有統一的國際定義，應該是一個涉及發生在手術后認知功能的新缺陷。POCD 可持續幾天到幾個月。盡管缺乏對POCD 的統一定義，但POCD 患者需要更長的住院時間并在其家庭環境中進行調整。POCD 患者失去了獲取信息的能力，語言功能下降，抽象思維、視覺空間分析、理解和評估事件及計數和解決問題的能力均減弱。POCD 患者對日常活動的影響會增加死亡風險。一些患者無法返回他們的生活環境，需要專門的人員照顧，這對社會及經濟均有不利影響。因此，POCD 是一種疾病，通常會隨著時間的流逝而發生率升高，且主要影響老年人［8］，但可發生在任何年齡。本研究聯合使用MMSE 和MoCA 評估患者術后認知功能。

本研究數據表明，CA 組和ADBA 組患者T2～T5時血漿IL-6和IL-8及TNF-α水平均明顯增加；但是，ADBA組患者血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平低于CA 組。這表明ADBA可抑制上述因子的釋放。IL-6 和IL-8 及TNF-α 是組織損傷的敏感標志物，也與手術時間直接相關［9］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平與POCD 嚴重程度之間存在顯著正相關［10］。器質性炎性反應可促進IL-6 和IL-8 及TNF-α 的產生［11］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 可 分 解 和 破 壞 血 腦 屏 障（BBB）的基底膜，可能改變腦血管通透性并引起血腦屏障損害［12］。在本研究中，IL-6和IL-8及TNF-α 水平在手術結束后迅速增加，而CA 組在術后早期高于ADBA 組。這表明短期內，特別是在CA 組中，中樞神經系統或BBB 的完整性可能受到一定程度的損害。因此，對手術患者而言，術中抑制炎癥因子的釋放可能對術后并發癥包括降低POCD 發生率均有重要意義。

TEAS 是近年來興起的一種無創性中醫診療手段，其配合麻醉便形成了ADBA。內關穴（PC6）是手厥陰心包經的常用腧穴之一，其狀態與心臟的生理功能相關，可調節自主神經活性，常用于心血管疾病的輔助治療［13］。合谷穴（L14）是手陽明大腸經的原穴，刺激該穴位后，內源性阿片肽可大量釋放，從而起到鎮痛的效果［14］。因此，在本研究中，TEAS的穴位可選取內關穴（PC6）和合谷穴（L14）。由于TEAS 實施時若采用單一頻率可引起機體發生耐受性［15］，因此，本研究采用2/100 Hz 疎密波對雙側此二穴位進行電刺激。本研究結果表明，ADBA 組術后3 d 及術后7 d 時MMSE 和MoCA評分均高于CA 組，這說明，ADBA 對婦科腫瘤切除術老年患者術后認知功能具有一定的改善作用。另外，本研究結果表明，與CA 組比較，ADBA 組患者術后住院時間顯著縮短，且術后肺部并發癥發生率顯著降低。這提示，ADBA 可降低術后不良事件發生率，改善術后短期臨床結局。總之，婦科腫瘤切除術所致的創傷可能誘發各種應激反應，強烈的應激反應又可加重炎癥反應，降低免疫功能，對臨床預后影響較大。因此，采用更為恰當的麻醉藥物或麻醉方式，積極干預手術所致的各種應激，改善術后睡眠質量，對患者術后轉歸有較大益處。

這項研究有一些局限性。首先，隨訪時間短。手術后40%（60 歲以上）的患者患有POCD，3 個月后POCD 的發生率為10%［16］。在本研究中，我們僅在術前1 d 和術后3、7 d進行了MMSE 和MOCA 測試。我們應該在目前的結果基礎上繼續進行研究。其次，我們不應該排除ADBA 對其他早期腦損傷標志物的影響。第三，MMSE 和MOCA 測試更容易，但是對于某些文化程度較低的患者而言仍然有些困難。

總之，POCD 在外科手術的老年患者中非常普遍，其機制非常復雜。在本研究中，ADBA 可以抑制血液中IL-6 和IL-8 及TNF-α 的釋放，并防止POCD 的發生。ADBA 用于接受婦科腫瘤切除術的老年患者可改善其術后認知功能，改善短期臨床預后。后續還需要進一步的臨床研究，以探討ADBA對POCD的影響。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。