柴胡烏梅丸治療非咳嗽變異性哮喘激素敏感性咳嗽寒熱錯雜證的臨床效果

里自然 丘梅清 劉紅宇 梁仕勤 鄭小靜

1 廣州醫科大學附屬中醫醫院肺病科，廣州 510130；2 廣東省中醫院外科，廣州510130

咳嗽是呼吸專科和社區門診最常見的癥狀，同時又是一組獨立疾病，即胸部影像學檢查無異常、以咳嗽為主要或唯一癥狀、病程超過8周的慢性咳嗽［1］。因其病因繁雜且確診困難，造成嚴重的個人和社會經濟負擔［2］。因而專科醫師參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》（簡稱《指南》）進行早期篩查和經驗性治療尤為重要［1，3］。慢性咳嗽不同病因均有獨特的臨床表現，胃食管反流性疾病常伴反流癥狀，咳嗽與進食相關；上氣道咳嗽綜合征伴有鼻后滴流感、頻繁清喉、鵝卵石樣征、合并鼻部疾病等［4-5］。最常見的咳嗽為變異性哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、變應性咳嗽，它們具有共同特征：刺激性干咳，易由油煙、灰塵、異味或冷空氣誘發，無反酸癥狀，激素治療有效。故早期區分激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽，進行經驗性診療，可提高治療成功率［1］。咳嗽變異性哮喘經支氣管激發或舒張試驗可明確診斷，嗜酸粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽則需要呼出氣一氧化氮、氣道反應性測定、誘導痰或支氣管灌洗液復雜檢查［6］。咳嗽變異性哮喘療程更長甚至需要終身用藥，而嗜酸粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽推薦的吸入糖皮質激素療程為4～8 周［1］。吸入糖皮質激素每天2 次吸入，許多患者依從性不佳，癥狀好轉后難以持續，同時存在口腔真菌感染、聲音嘶啞等不良反應。本研究基于中西醫專家共識和指南，依據基本的輔助檢查、細致的問診和醫師豐富的臨床經驗，快速排查出非咳嗽變異性哮喘激素敏感性咳嗽患者并辯證治療，避免繁復的輔助檢查和藥物濫用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年9 月至2020 年6 月廣州醫科大學附屬中醫醫院丘梅清教授門診符診斷標準的患者56例，男30例，女26例，年齡（46.2±11.6）歲，病程（9.2±0.9）周。采用隨機數字表法將其分為治療組（26 例）和對照組（30 例）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。研究對象對該研究均知情同意。本研究經廣州醫科大學附屬中醫醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準參照《指南》經驗性診斷激素敏感性咳嗽［1］慢性刺激性咳嗽：干咳或咳少量白粘痰；易因吸入油煙、灰塵、異味或冷空氣等誘發；無反流癥狀，與進食無關；無鼻后滴流感，無咽部異物感及清喉動作，無咽后黏液附著及濾泡增生；激素治療有效；X 線胸片無明顯異常。支氣管繼發或舒張試驗陰性；在知情同意前提下，先予口服激素（甲潑尼龍8 mg/d）診斷性治療3 d，無效者排除。證型診斷參照《中醫內科學》及《咳嗽中醫診療專家共識意見（2011版）》擬定“寒熱錯雜證”：咳嗽日久，無痰或痰少，痰或黃或白，夜間咳嗽加重，遇冷空氣誘發。舌紅或暗紅，苔薄黃或黃膩，脈滑。

1.3 治療方法 對照組霧化吸入用布地奈德混懸劑液（普米克令舒）（2 ml∶1 mg×30 支，Astra Zeneca Pty Ltd）。治療組采用自擬柴胡烏梅丸，由中藥房統一制備，100 ml/袋，早晚各1 次勻服；處方：烏梅30 g、黨參15 g、蜀椒10 g、五味子10 g、桂枝10 g、熟附片10 g、炙麻黃10 g、苦杏仁10 g、細辛3 g、干姜10 g、柴胡10 g、黃柏15 g、黃連10 g、陳皮15 g、云苓30 g、炙甘草6 g。所有患者均連續治療30 d，停藥后繼續隨訪30 d，觀察并統計效果。

1.4 觀察指標 統計兩組患者治療1個月后總體治療有效率、咳嗽癥狀積分［1］及停藥后1個月內復發率。總體有效率參照《中醫病證診斷療效標準》的評價標準分為痊愈、顯效、有效、無效［7］；痊愈，癥狀完全消失；顯效，癥狀顯著改善；有效，癥狀有所緩解；無效，經治療患者癥狀未發生任何變化，甚至存在加重的情況。咳嗽癥狀積分參照《指南》，包括日間癥狀積分（無咳嗽為0分；短暫發作性咳嗽為1分；頻繁或持續咳嗽，輕度影響日常活動為2 分；嚴重影響日常活動為3分）和夜間癥狀積分（無咳嗽為0分；夜間短暫發作性咳嗽為1 分；因咳嗽癥狀輕微影響睡眠為2 分；嚴重影響睡眠為3 分）。停藥后持續隨訪1 個月，觀察兩組患者咳嗽復發情況。

1.5 統計學方法 本研究中符合正態分布的計量資料表示為（-x±s），組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，等級計數資料采用Z檢驗，應用SPSS 22.0 統計學軟件實施相關處理，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 總體治療有效率 治療組26 例患者中痊愈15 例（57.69%），顯效5例（19.23%），有效3例（11.54%），無效3例（11.54%），總有效率88.46%。對照組痊愈10 例（33.33%），顯效6 例（20%），有效6 例（20%），無效8 例（26.67%），總有效率73.33%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（Z=-2.00，P=0.045）。

2.2 咳嗽癥狀積分 兩組治療前癥狀積分對比，差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組癥狀積分較治療前均有明顯改善（均P＜0.05），且治療組優于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組非咳嗽變異性哮喘激素敏感性咳嗽寒熱錯雜證患者咳嗽癥狀積分比較（分，-x±s）

2.3 兩組不良反應發生情況 治療組無不良反應發生；對照組3 例為聲音嘶啞，以及自覺影響睡眠，多人有癥狀緩解后自行停藥的情況。

2.4 治療后隨訪1個月咳嗽復發率 治療停止后隨訪1 個月，治療組和對照組咳嗽復發率差異無統計學意義［26.92%（7/26）比30.00%（9/30），χ2=0.065，P=0.799］。

3 討 論

咳嗽病名最早見于《黃帝內經》，并提出“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”之觀點分析其病因［8］，慢性咳嗽多為“內傷咳嗽”或在此基礎上復感外邪導致“虛實夾雜”［9-10］。中醫藥治療久咳的優勢在于：辯證論治，體現高度個體化和精準化；復方制劑，多靶點發揮效應；標本兼治，系統、全程的慢病管理模式。激素敏感性咳嗽病程長、病勢反復，尤其夜間咳嗽明顯加重的表現，丘梅清教授辯其為陽氣不足，寒熱錯雜，病在厥陰。《索問·生氣通天論》云：“陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”。陽氣不足者入夜后陽氣潛藏，陰邪為患則咳嗽頻作，白天陽氣盛實，陰邪被抑制故癥狀不顯。《素問·至真要大論》：帝問“厥陰何也”，岐伯答“兩陰交盡”。《類經》注“厥”為“盡”，故云“兩陰交盡，陰之極也”［11］，點明陰盡則陽生之意。同時厥陰肝為風木，以條達為順，少陽膽為相火，以潛降為和，二者共為陰陽之樞紐，故治當調和陰陽，疏理氣機。《傷寒論》厥陰篇描述之“氣上撞心”即類似于激素敏感性咳嗽這一類氣道敏感患者的陣發性咳嗽伴氣逆感，也可以認為是咳嗽的另一種體現。丘教授根據烏梅丸方“酸苦辛并進，寒熱并用，邪正兼顧”的配伍特點，根據此類咳嗽病在厥陰、寒熱錯雜的病機特點，采用桂枝、附子、當歸、干姜、細辛溫助陽氣；黃連、黃柏清泄邪熱之氣；陳皮化痰止咳，與黨參、云苓、甘草具“四君子”之意，健脾以絕痰源，同時該方配伍中具有小柴胡湯之意，取其調暢氣機之功使肝氣條達，肺氣宣降有節則咳嗽可止。

激素敏感性咳嗽發病率高。我國的一項多中心研究表明，慢性咳嗽病因中嗜酸粒細胞性支氣管炎占63%［12］。《指南》推薦吸入糖皮質激素治療，但具體劑量、療程并未明確，現有國內外研究對此也尚無定論。因此，研究者們認為，在這種情況下，采用經驗性治療成為無奈且必然之選［13］。基于此，本研究避免了繁瑣、耗時的輔助檢查，簡化診斷及治療程序，且治療安全有效。本類疾病復發率較高。Berry MA 等［14］進行的一項觀察性研究顯示，僅有3%嗜酸粒細胞性支氣管炎患者治療后癥狀完全緩解且痰嗜酸性粒細胞計數恢復正常，72%患者表現為持續性咳嗽和痰嗜酸性粒細胞增多，其中3 例發展為典型哮喘，5 例發展成不可逆的氣流受限。Lai K等［15］對141例嗜酸粒細胞性支氣管炎患者進行為期4 周吸入布地奈德治療，而后隨訪1 年，復發率達59.6%。本研究治療后隨訪1 月，治療組和對照組咳嗽復發率差異無統計學意義［26.92%（7/26）比30.00%（9/30），χ2=0.065，P=0.799］，如繼續隨訪，復發率有可能持續升高；這對我們進一步研究，尋找更加合理、有效、便捷的治療方案提出了挑戰。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。