低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者甲狀腺功能和肝功能及妊娠結局的影響分析

張琪芳

泉州醫學高等?？茖W校附屬人民醫院內分泌科，福建 362000

甲狀腺功能亢進是內分泌系統常見病，女性多見，是甲狀腺分泌過多甲狀腺激素的病理狀況，會累及到循環系統、消化系統以及神經系統等多個系統，使其代謝和興奮性水平呈現病理性的增高［1］。妊娠合并甲狀腺功能亢進會提高妊娠高血壓以及其他并發癥發生的風險，若未及時治療，可對孕產婦、胎兒及新生兒造成不良影響，如出現胎兒窘迫、流產、早產或者死胎、低體質量兒、新生兒甲狀腺疾病等情況，因此妊娠合并性甲狀腺功能亢進不可忽視，尤其是合并中度以上甲狀腺功能亢進患者，必須及時展開有效的治療，降低不良事件發生的危險［2］。丙硫氧嘧啶是臨床上常用的抗甲狀腺功能亢進藥，但長期應用易出現肝損傷等不良反應［3-5］，妊娠期患者尤為明顯，所以對藥物必須進行合理調控，慎重用藥。本文通過對妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者應用低劑量丙硫氧嘧啶治療后的效果進行分析，旨在明確低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者的療效及對肝功能與妊娠結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取泉州醫學高等?？茖W校附屬人民醫院自2016 年7 月至2020 年6 月期間收治的62 例妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者作為此次研究的對象，隨機數字表法分成對照組和觀察組，各31 例，均符合本次研究標準。排除標準：合并糖尿病、免疫系統疾病、肝腎功能不全、有甲狀腺功能亢進藥物用藥史以及患有精神病癥狀拒不配合治療等患者均排除在外。本研究通過泉州醫學高等?？茖W校附屬人民醫院醫學倫理委員會批準。研究對象對本研究均知情同意。對照組患者年齡范圍為21～39 歲，年齡（31.31±2.54）歲，孕周范圍為10～18 周，孕周（15.12±2.5）周，體質量范圍為52～78 kg，體質量（65.35±2.04）kg；觀察組患者年齡范圍為23～40 歲，年齡（32.11±2.62）歲，孕周范圍為12～18 周，孕周（15.02±1.30）周，體質量范圍為51～72 kg，體質量（66.01±0.12）kg。兩組患者基本情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具可比性。

1.2 方法 對照組患者采取常規劑量丙硫氧嘧啶（精華制藥集團股份有限公司生產，國藥準字H32020795，規格50 mg）進行治療，治療初期藥物劑量為每天口服300 mg（3次/d，100 mg/次），口服用藥，連續治療30 d之后將藥物劑量依據患者癥狀甲狀腺功能水平酌情調整到每天攝入100～200 mg（2 次/d，50～100 mg/次），口服用藥，觀察患者病情，根據病情逐步減少藥量，直至患者癥狀得到控制，身體狀況穩定之后開始進行維持治療階段，每天藥量維持在50 mg。觀察組患者應用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療，治療初期每天攝入劑量為150 mg（3 次/d，50 mg/次），連續治療30 d 后將藥物劑量依據患者癥狀甲狀腺功能水平調整到每天攝入100～150 mg（2 次/d，50～75 mg/次），期間密切觀察患者病情變化情況，待病情穩定后將藥物調整至每天25～50 mg。

1.3 觀察指標 比較兩組患者甲狀腺功能指標［游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）］、肝功能指標［谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉基酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）］。不良妊娠結局包括新生兒畸形、低體質量兒、流產以及早產兒等，比較兩組患者不良妊娠結局的總發生率，發生率越低代表效果越好，發生率越高則表示效果越差［6］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 軟件對數據進行研究分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的甲狀腺功能指標水平比較 兩組患者治療前后甲狀腺功能指標（FT4、TSH、FT3）水平見表1，兩組患者治療前后FT4、TSH、FT3水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后兩組FT3、FT4均較治療前降低，TSH均較治療前升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后甲狀腺功能指標的比較（± s）

表1 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后甲狀腺功能指標的比較（± s）

注：對照組患者采取常規劑量丙硫氧嘧啶進行治療，觀察組患者應用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療；FT4為游離甲狀腺素，TSH 為促甲狀腺素，FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸

組別對照組觀察組t值P值例數31 31 FT4（pmol/L）治療前42.29±5.74 41.78±5.01 0.373 0.711治療后17.15±4.71 17.82±3.89 0.611 0.544 t值18.851 21.032 P值＜0.001＜0.001 TSH（mU/L）治療前0.016±0.005 0.017±0.004-0.870 0.388治療后1.551±0.340 1.427±0.363 1.388 0.170 t值6.777 6.703 P值＜0.001＜0.001組別對照組觀察組t值P值例數31 31 FT3（pmol/L）治療前14.35±1.85 14.54±1.86 0.403 0.688治療后4.61±1.94 4.64±1.73 0.064 0.949 t值20.229 21.699 P值＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者肝功能指標水平比較 兩組患者治療前后的肝功能指標（ALT、AST、ALP、GGT、TBil）水平見表2，治療后，觀察組患者ALT、AST 水平優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表2 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后肝功能指標比較（± s）

表2 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后肝功能指標比較（± s）

注：對照組患者采取常規劑量丙硫氧嘧啶進行治療，觀察組患者應用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療；ALT 為谷丙轉氨酶，AST 為谷草轉基酶，ALP為堿性磷酸酶，GGT為谷氨酰轉肽酶，TBil為總膽紅素

組別對照組觀察組t值P值例數31 31 ALT（U/L）治療前24.38±12.51 26.70±13.64 0.698 0.488治療后34.79±4.36 27.64±1.15 8.829＜0.001 AST（U/L）治療前23.39±11.08 21.37±12.60 0.670 0.505治療后34.75±2.78 23.67±2.39 16.827＜0.001 ALP（U/L）治療前93.59±31.63 92.63±26.98 0.129 0.898治療后96.16±31.48 95.56±29.16 0.078 0.938組別對照組觀察組t值P值例數31 31 GGT（U/L）治療前28.10±11.39 27.70±10.86 0.142 0.888 TBil（μmol/L）治療前14.30±5.69 12.75±6.54 0.996 0.324治療后14.14±6.62 13.64±4.86 0.339 0.736治療后31.21±11.35 30.76±10.14 0.165 0.870

2.3 兩組患者不良妊娠結局發生率比較 對照組發生早產2 例，流產1 例，低體質量兒5 例；觀察組發生早產1 例，流產1 例，低體質量兒2 例。其中3 例早產兒均是低體質量兒，只計1 次，所以對照組不良妊娠總發生6 例（19.35%），觀察組總發生3 例（9.68%），對照組患者不良事件發生率高于觀察組患者，但差異無統計學意義（χ2=1.169，P=0.280）。

3 討 論

甲狀腺功能亢進是甲狀腺過度分泌甲狀腺激素引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征［7］。患者基礎代謝率增高，主要有易饑、多食、消瘦、心悸、易激動、煩躁、失眠、大便次數增多等臨床表現。妊娠期婦女早期可因血絨毛膜促性腺激素致妊娠性甲狀腺功能亢進，中晚期基礎代謝水平較非妊娠增加，因此妊娠若合并甲狀腺功能亢進可明顯加重患者的上述表現，若患者甲狀腺功能亢進的癥狀不能得到及時改善，在長期受到病理和高代謝消耗下會使患者器官功能和系統功能出現紊亂，對母嬰的生命健康造成嚴重的威脅，繼而提高胎兒早產、新生兒畸形或者妊高征等的誘發概率［8］。

肝臟承擔著人體各種重要的生理功能，妊娠合并甲狀腺功能亢進，患者肝功能受損的危險性明顯增加。一方面甲狀腺功能亢進易受以下因素影響而致肝損害：（1）在代謝亢進狀態下，心輸出量雖有所增加，但肝臟血流并沒有相應增加，致使肝臟及其他內臟組織耗氧明顯增加，可致肝臟缺氧和自由基損傷［9］；（2）過量的甲狀腺激素可直接對肝臟產生毒性作用，增加肝臟對缺氧、感染的敏感性［9］；（3）過量的甲狀腺激素還可對肝臟的漿細胞和細胞內膜造成明顯損害，也能顯著降低細胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-轉移酶活性，從而改變肝內相關酶的活性［9］；（4）過量的甲狀腺激素還可直接間接破壞肝動脈分支與門靜脈分支的壓力調節機制，造成了肝動脈分支與門靜脈分支的壓力調節機制，促使肝血竇充血、擴張、出血，壓迫了周圍的肝細胞［9］。另一方面，妊娠期肝內膽汁淤積癥、子癇、妊娠劇烈嘔吐、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝酶溶血和血小板減少綜合征等［10-11］可以引起肝損害。另外妊娠期心輸出量增加，但因胎兒分流，肝內血循環量反而相對較少；孕期血糖、糖原、血清蛋白儲備較非孕期低，但營養消耗多，肝臟營養相對缺乏，較易受各種病毒及毒素侵害，且除母體外，孕期肝臟還得承擔的代謝、解毒及排泄功能，負擔較非孕期明顯加重。這系列因素使得妊娠期婦女易出現肝損害。因此對于妊娠合并甲狀腺功能亢進的患者，尤要注意藥物的肝臟安全性問題。

丙硫氧嘧啶是硫脲類甲狀腺功能抵制劑［12］，療效顯著。通過與甲狀腺過氧化酶結合，丙基硫氧嘧啶抑制甲狀腺酪氨酸的碘化和偶聯，進而抑制甲狀腺素的合成；另外丙硫氧嘧啶能夠阻斷氧化碘與甲狀腺球蛋白的結合，從而抑制甲狀腺素向三碘甲狀原氨酸的轉化速度，使外周循環活性較強的三碘甲狀原氨酸含量較快下降，進而改善患者甲狀腺功能亢進相關癥狀。但臨床上丙基硫氧嘧啶引起肝損傷并不少見，其引起藥物性肝炎的患病率為2.700%，引起肝衰竭的發生率為0.048%［7］。目前認為丙基硫氧嘧啶引起肝損害的原因是藥物在肝臟進行生物轉換的過程中形成代謝活性物質，并與各種肝臟蛋白質結合，然后與半抗原修飾的蛋白發生免疫反應，造成肝臟損害，其引起肝損害與劑量無關［13］。筆者對此觀點不完全茍同。筆者認為免疫反應是丙基硫氧嘧啶引起肝損害的其中一個原因。妊娠合并甲狀腺功能亢進的婦女，其肝功能受損的危險性顯著增加，丙基硫氧嘧啶主要在肝臟中代謝［14］，應用該藥治療會加重妊娠合并甲狀腺功能亢進婦女肝臟的負擔而可能引起肝損害，而這種損害與劑量相關。另外，丙硫氧嘧啶會通過胎盤進入到胎兒的循環系統，對胎兒生長發育造成一定的影響，提高妊高征、新生兒畸形以及胎兒早產等諸多不良事件的發生率［15］。因此必須對妊娠合并甲狀腺功能亢進的患者丙硫氧嘧啶的應用劑量進行深入的探討和研究。本文通過對妊娠期合并甲狀腺功能亢進患者分別應用常規劑量和低劑量丙硫氧嘧啶進行治療的臨床效果實施比對，對上述內容進行選擇性的甄別后得出以下結果：兩組患者治療前后甲狀腺功能指標FT3、FT4、TSH 差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察組患者不良事件發生率、ALT 及AST 水平優于對照組患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；觀察組良妊娠結局發生率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。由此可知，臨床上應用低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠期合并中度甲狀腺功能亢進的患者進行治療其抗甲狀腺功能亢進療效與應用常規劑量丙硫氧嘧啶治療相當，不影響妊娠結局，但肝損害較少。

綜上所述，筆者認為妊娠期合并中度甲狀腺功能亢進時，在治療效果得到充分保障且不會增加不良妊娠結局的前提下，可優先選擇低劑量丙硫氧嘧啶實施治療，以盡可能減少肝損害。本研究納入的研究對象例數較少，對于低劑量丙硫氧嘧啶與妊娠合并中度甲狀腺功能亢進的甲狀腺功能、肝功能及妊娠結局的相關性還有待進一步深入研究。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。