Irisin在運動調節骨代謝中的作用機制

孫龍飛，陳迎鋒，卜文倩，顧 莤，趙仁清

前言

近年來，一種運動過程中產生的新型因子Irisin（鳶尾素）在骨代謝中能夠發揮作用，并能夠加速骨細胞向骨髓基質細胞轉化受到了關注，鑒于irisin調節骨代謝重要作用及與運動密切相關，本論文主要irisin在調控運動促進骨代謝中的作用機制。

1 骨代謝

骨骼是一個動態器官，骨在發育、形成過程中塑建和重塑兩個過程貫穿始終，這種過程是通過破骨細胞和成骨細胞之間的微妙平衡來實現的參與骨的形狀和構筑的形成，以適應應力的需要。這種平衡受到很多因素的影響，如機械刺激、細胞因子和激素等。骨骼重塑主要是通過生成新骨代替受損的舊骨的過程來進行更新，其中也保持著鈣和磷酸鹽的動態平衡。成人皮質骨周轉率每年在2%～3%之間，但也足以維持骨骼的生物力學強度。小梁骨的轉化率更高，這也反映出小梁骨的轉換對于礦物質代謝來說更為重要。［2］骨量可以被看成骨形成和骨吸收這兩個代謝的凈產物，目前檢驗骨代謝的活動不僅可以通過放射學方法，一些血液和尿液分子中的標志物也可以用于估計控制骨轉換生物活動的速率和方向，后者與前者相比潛在危險性低，且對于骨代謝的變化更為敏感，易于收集和分析，但也存在很高的生物學變異性相關方面的難題。

2 運動對骨代謝的影響

運動作為骨骼更新的已知來源，可以預防骨質疏松和骨代謝等相關問題。長期運動對于骨代謝標記物的變化較為明顯，且骨形成標記物比骨吸收標志物更加敏感。成骨細胞和破骨細胞的功能刺激不能及時對運動做出反應，但是取決于運動，且與運動的類型有關。在訓練過程中，骨吸收標記物羧基末端膠原蛋白交聯（CTx）的敏感性低于對無氧運動敏感的I型膠原蛋白氨基末端交聯端肽（NTx）和尿嘧啶啉。

Maimoun，L.等人對騎自行車（n＝11），游泳（n＝13）和鐵人三項（n＝14）的男性運動員結合特定生化指標（血清骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素、尿I型膠原c端肽和鈣）進行了骨轉換評估的研究并認為骨轉化率與運動習慣有關。

有關科研人員分析和比較了不同類型的運動員骨密度和骨代謝指數，經常運動的運動員顯示出具有較高水平的且堿性磷酸酶（ALP），有利于骨骼的形成，運動訓練則可以改善骨密度。

運動訓練安全性高，且顯著降低了老年人跌倒所致相關傷害的風險，減少了老年人44%跌倒引起骨折的可能性，導致跌倒和跌倒相關損傷的原因也與肌肉力量下降有關。運動主要是通過保持或恢復肌肉力量、骨量等減少跌倒等相關傷害的風險。

3 鳶尾素概述

Irisin最初報告在骨骼肌中，是通過跨膜受體（FNDC5）胞外結構域的分裂而釋放的，表達在骨骼肌和其他組織中，而運動則可以增加骨骼肌中FNDC5基因的表達，從而也促進了irisin的分泌，這種激素樣分子可引起白色脂肪組織（WAT）的棕色化，導致其轉化為棕色脂肪組織（BAT），增加能量消耗，脂肪組織褐變可降低空腹胰島素水平，增加葡萄糖耐量并減輕體重，WAT的主要功能是以甘油三酯的形式儲存多余的能量，而BAT則主要參與非顫抖的產熱、能量耗散。

Qiu，S.等人在鳶尾素釋放與訓練狀態和方式的關系實驗研究中得出irisin對運動反應受訓練方式的影響，但其釋放與肌肉損傷的生物標志物之間的關系不確定，需要研究在急性運動時釋放的潛在機制，并評估鳶尾素本身是否能給人類帶來任何健康益處。

有學者通過分析研究表明年齡和肌肉質量是循環irisin的主要預測指標，他們通過橫斷面研究發現急性運動后30分鐘循環中的鳶尾素水平顯著上調，并且主要與ATP水平相關，其次與肌肉糖酵解和脂類分解相關的代謝產物有關。

運動不僅僅對骨細胞有影響，而且也會刺激骨骼肌產生幾種被稱為“肌動蛋白”的激素樣分子，這些分子包括白細胞介素-6（IL-6），鳶尾素等。由于體育鍛煉中的肌肉收縮通過PPARγ共激活因子1α-雌激素相關受體a（PGC-1α/ERRa）途徑刺激其合成和分泌，因此鳶尾素被認為是一種肌動蛋白。運動對Irisin的產生有所影響，Irisin可以響應運動鍛煉而得到調節。有研究者將30名女性青年隨機分組，比較了中等強度和高強度間歇性訓練（HIIT）的急性有氧運動對女青少年骨骼肌和血漿中鳶尾素水平的影響，結果表明一次HIIT使骨骼肌中irisin水平增加，有氧運動對irisin水平無影響。Irisin在運動后產生更多在動物實驗當中同樣被證實了，與不運動的小鼠相比較，運動小鼠的成肌細胞中增加了irisin的表達。并且科研人員從運動的小鼠的成肌細胞中收集的條件培養基在體外誘導成骨細胞分化的程度比在靜止條件下的小鼠更大，這也可能表明irisin對骨細胞的分化有促進作用。分化的成骨細胞通過依賴irisin的機制增加了堿性磷酸酶和膠原I的表達，且首次顯示出鳶尾素能夠直接針對成骨細胞，增強其分化的能力。

圖一 Irisin在運動調節骨代謝功能的機制

脂肪和骨組織之間存在著一個局部網絡，它鏈接了脂肪-骨骼的過渡，在這個旁分泌回路中，脂肪細胞分別通過分泌瘦素（LP）和脂聯素（Adiponectin/ADPN）對骨骼產生正面和負面的影響。脂肪分別通過分泌瘦素（Leptin）和脂聯素（Adiponectin）對骨骼產生正向和負向的影響，其中棕色脂肪組織還可通過產生可能分泌到循環中或直接在骨髓環境中起作用的因子以誘導成骨細胞分化和骨細胞對骨形成和骨更新的支持。這些因子中的兩個，胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2）和無翅型相關MMTV整合位點10b（WNT10b），由于它們既可以調節骨骼重塑又可以調節能量代謝，因此引起了人們極大的興趣。骨骼分泌骨鈣素，它對葡萄糖和脂肪代謝有活性的激素，刺激胰島素分泌和被γ-細胞增殖。從肌肉中釋放的鳶尾素的發現，通過增加能量消耗和增強成骨細胞分化，起到了靶向脂肪組織的內分泌分子的作用。

4 鳶尾素對骨代謝的影響

有規律的運動會對骨骼的發育產生有利的刺激，運動誘導的肌動蛋白可能對骨累計產生有利影響，使得肌肉對骨組織有保護作用，Irisin在其中也可能發揮著重要作用。

一些像白介素IL-6，IL-8，IL-15的肌肉衍生信號主要是通過其他組織的作用而間接對骨骼產生影響，然而irisin則可以對骨產生作用，對年輕健康雄性小鼠應用重組Irisin 4周后（劑量為每周100μg/kg）發現破骨細胞數量明顯減少，皮質骨質量和強度增加，但對骨小梁沒有影響。近年來，越來越多的證據表明肌肉和骨骼之間存在crosstalk，這些組織之間的相互作用受到了越來越多的關注。

對小鼠進行兩周自由車輪跑運動干預后發現其股骨組織中出現了高水平FNDC5mRNA和FNDC5/irisin蛋白表達，同時該項運動還增加了骨中成骨標志物的表達，而白色脂肪組織（WAT）中UCP1的表達也增加。同時在骨細胞中進行的體外研究表明，irisin增加了成骨細胞生成和礦化作用，并抑制了核因子-kB配體（RANKL）誘導的破骨細胞生成的受體激活劑。所以運動誘導的FNDC5/irisin不僅可以作為促進WAT褐變的內分泌因子，還可以通過自分泌機制調節骨代謝，研究結果表明，運動會增加骨骼中irisin的產生，而循環中irisin水平的提高會增強小鼠的成骨作用。

Colaianni等人通過對后肢懸掛小鼠進行4周重組Irisin干預后表明重組Irisin能預防和恢復后肢懸吊小鼠的骨丟失和肌肉萎縮［21］有學者研究證實鳶尾素促進成骨細胞擴增，增加了成骨細胞轉錄調控因子的表達，如Runt-Related Transcription Factor 2（RUNX2）蛋白、osterix/sp7和成骨細胞分化標記物，包括堿性磷酸酶、1型膠原1α，骨鈣素和骨橋蛋白。鳶尾素增加了體外培養成骨細胞的ALP活性和鈣沉積，成骨作用是通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）和細胞外信號調節激酶（ERK）介導的，通過激活P38/ERK MAP激酶信號級聯促進成骨細胞增殖和分化。

鳶尾素已被證明對脂肪組織、骨骼和大腦有有益的作用。鳶尾素與Av類整合素蛋白質相結合，生物物理學研究也確定了鳶尾素與aV/b5整合素相互作用的表面。對aV類整合素的化學抑制作用可阻斷骨細胞和脂肪細胞中鳶尾蛋白的信號傳導和功能。鳶尾素增加了骨細胞的存活和硬化蛋白的產生，是骨重建的局部調節劑。FNDC5（或irisin）的基因剔除可完全阻斷卵巢切除術引起的骨細胞溶解，防止骨質流失并支持irisin在骨骼重塑中的重要作用。

5 小結

綜上所述，由運動誘導的肌肉因子irisin能在機體多個組織器官中表達，不僅能促進脂肪組織“褐變”而對骨代謝產生作用，還在“運動/肌肉-骨代謝”crosstalk中發揮性重要調節作用，促進成骨作用，增加骨細胞存活，增加骨量，改善骨代謝。