乳腺癌保乳術后大分割與常規分割放療的皮膚副作用及美容效果比較：基于傾向性評分匹配法

周 略，李子煌，楊 東，鄧小年，張 定，呂得剛，李先明，唐 娜

深圳市人民醫院（暨南大學第二臨床醫學院/南方科技大學第一附屬醫院）1腫瘤放療科，2病理科，廣東 深圳518020

隨著治療技術的進步，患者對美容要求的重視，保乳手術為越來越多患者所接受，而輔助放療為保乳手術的療效提供了重要保證，研究顯示保乳手術加輔助放療可取得與乳腺癌根治手術同樣的效果［1-2］。保乳術后輔助放療常規分割方式為50 Gy/25次，電子線補量10～16 Gy/5～8次，為當前最常用的放射治療方案，該治療通常需要5～7周［1-3］?；谀[瘤α/β較低，近年來，關于乳腺癌術后大分割放療研究的結果顯示，其與常規分割方式可獲得相同的局部控制率和生存期［4-8］。且關于保乳術后大分割放療對比常規分割放療的研究同樣顯示兩者治療效果無差異［9-12］。同時大分割放療可以縮短治療時間，節省緊張的醫療資源，減少患者治療費用。但尚無大分割放療對皮膚急性、慢性毒副反應及美容效果的大規模研究報道。乳腺癌保乳術對乳房治療后的美容效果一直是醫患關注的重點，本研究將對我中心進行保乳術后行輔助大分割放療和常規分割放療患者的近、遠期皮膚毒副作用及美容效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析于2015年1月～2018年7月在深圳市人民醫院進行放射治療的319 例保乳術后乳腺癌患者。納入標準：術式為保乳手術；組織病理學為浸潤性癌；年齡18～70歲；沒有立即行乳腺重建手術；分期為pT1-2N0-1M0。排除標準：哺乳期內；患者胸部有放療史；年齡超過70歲；照射區有皮膚結締組織疾病史。本研究中319例保乳腺癌乳術后患者，輔助放療分為常規分割與大分割放療組，經過傾向性評分分配后，兩組分別成功配對99例及100例患者，患者基本情況顯示組間一般資料差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 傾向性評分前后常規分割和大分割放療患者臨床基本資料比較Tab.1 The characteristic clinical datas of patients with conventional and hyperfractionated radiotherapy before and after propensity score

1.2 研究方法

經傾向性評分，對研究對象按1∶1匹配進行重新分配。放療中每周評估放療毒副反應，放療結束1月后評估1次，放療后前2年，每3月復診1次，放療后3～5年，每6月1次，最后隨訪截至2020年7月31日。復診評價的內容包括：皮膚反應及美容效果。急慢性皮膚毒副反應以CTCAE4標準評估，放療后6月的毒副反應定義為晚期副反應。

美容效果評價采取JCRT標準［12］評價。優秀：治療側乳房和非治療側乳房幾乎一致；良好：治療側與非治療側乳房存在輕微差別；一般：患側乳房與健側乳房有明顯的差別，乳頭水平距離差異＞3 cm，手感較差，皮膚增厚，表面粗糙；差：患側乳房出現嚴重的并發癥。定義優秀和良好為滿意。分別對早期皮膚毒性、晚期皮膚反應進行評價。

1.3 治療方案

1.3.1 手術 所有患者術前行乳腺彩超、乳腺MRI及胸腹CT或PET/CT檢查，對腋窩淋巴結腫大者均行活檢穿刺。患者接受區段切除或腫瘤擴大切除，切緣陰性，對于切緣陽性者均行再次手術。所有患者行前哨淋巴結活檢，對于術前穿刺活檢臨床確定腋窩淋巴結陽性及前哨淋巴結陽性者均行腋窩淋巴結清掃。

1.3.2 放療 CT定位：所有患者采用西門子大孔徑CT定位，經過觸診確定乳腺的邊界并使用鉛絲標記，CT掃描范圍為中頸部至第一腰椎，掃描層厚為3 mm，如為全乳腺照射則為平掃CT，如需照射腋窩及鎖骨上區則予以增強CT掃描。將CT 圖像上傳至Eclipse13.6 的TPS，勾畫靶區及制定放療計劃。

靶區勾畫：乳腺CTV為整個乳腺組織，勾畫參照定位時的鉛絲標記確定乳腺邊界，其前界位于皮下3 mm，后界不超過胸壁筋膜，PTV為CTV外放1 cm，且前界不超過皮下3 mm，后界不超過臟層胸膜。瘤床結合患者術前MRI、術中放置的鈦夾及術后組織改變的位置和范圍確定，瘤床PTV為瘤床外擴1 cm，且前界不超過皮下3 mm，后界不超過胸壁臟層筋膜。對于淋巴結陽性患者加照腋窩及鎖骨上區。

放療劑量：放療采用IMRT技術，放療的分割方案為：大分割組40.05 Gy/15 F，常規分割組50 Gy/25f。兩組瘤床均予以電子線序貫補量。切緣陰性瘤床補量10 Gy/5 F，切緣陽性或切緣＜2 mm者，瘤床補量16 Gy/8 F（圖1～2）。

圖1 常規放療劑量分布圖Fig.1 Dose distribution of convention radiotherapy.

1.3.3 系統治療 對于行使新輔助或輔助化療的患者，化療方案為多柔吡星/表柔吡星+環磷酰胺序貫紫杉醇/多西他賽。對于HER-2陽性的患者加用赫賽汀。ER/PR+者如絕經前則予以他莫昔芬內分泌治療，絕經后的予以AI類內分泌藥物。

1.4 統計學分析

圖2 大放療劑量分布圖Fig.2 Dose distribution of hypofraction radiotherapy.

采用SPSS23.0軟件對數據進行統計分析，先對原兩組資料進行傾向性評分分配，按1∶1匹配，卡鉗值取0.01，得到兩組新樣本。非正態分布的無序定性資料組間對比采用卡方檢驗，單向有序定性資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究顯示，對于常規分割放療和大分割放療，早期皮膚反應均未出現IV級及以上的嚴重副反應，主要為I級副反應，分別為67.6%和78.0%，兩組分別有5.5%和5.6%的患者出現濕性脫皮，兩種放療方式的各級早期皮膚反應差異均無統計學意義（P=0.111，表2）。皮膚晚期副反應方面，兩組均未出現III級及以上的皮膚毒副作用，大部分仍集中在I級，兩組在6月、1年、2年的I級皮膚副反應發生率分別為86.9%、90.0%、96.0%，92.0%、99.0%、96.0%，各級皮膚晚期毒副反應無明顯差異（P=0.471，表3）。對于常規分割放療和大分割放療的美容效果評價，無論是放療后1月的早期評價還是后續6月、1年、2年的評價，其美容效果差異均無統計學意義，大部分為良好（P＞0.05，表4）。

表2 早期皮膚反應Tab.2 Early reaction of skin［n(%)］

表3 晚期皮膚反應Tab.3 Late reaction of skin［n(%)］

表4 美容評分Tab.4 Score of cosmetic［n(%)］

3 討論

近年來，隨著關于早期乳腺癌大分割放療的研究結果相繼報道，其療效已得到學術界公認［13-14］。有研究顯示，早期乳腺癌保乳術后，使用40 Gy/13 F，3周完成的方案其療效與常規分割相當，且并未增加放療相關毒副作用［15］。乳腺癌保乳術后大分割放療縮短了治療時間，節省了治療費用，優化了醫療資源，但是否會影響美容效果及是否會增加副作用，一直是醫患所關心的問題。

本研究對保乳癌術后輔助放療的患者經過傾向性評分分配，分為常規分割組和大分割組，對兩組的急慢性皮膚反應和美容效果進行對比，結果顯示，在美容方面，無論是早期還是晚期，大部分均評分均為良好水平，2年后常規分割組與大分割組的良好率分別為78.8%和84.0%，這與既往研究［16］結果相仿，該研究顯示大分割組的2年美容良好率為85%，均略優于另一研究報道的71.3%、69.8%［11］，可能與研究入組患者的年齡有關。Canadian試驗大部分入組患者平均年齡超過50歲，而本研究平均年齡為42歲。此外，大部分研究對美容評價采用的是JCRT標準，該標準的評價主要是依靠研究者的視覺和觸覺來判斷評分，可能會存在人為判斷差異；還有部分可能與手術本身的造成的差異有關。對于早期乳腺癌保乳術后，輔助放療選擇大分割放療相較于常規分割放療，不會影響美容效果。

按照生物等效劑量計算原理，大分割放療可以大幅提高小α/β值的生物等效劑量。皮膚作為早反應組織，其α/β=10,而乳腺癌腫瘤組織的α/β=3，兩者α/β差異明顯，且乳腺癌組織α/β明顯低于皮膚組織，大分割可以提高乳腺癌組織的生物等效劑量，同時對皮膚的生物等效劑量提高并不明顯。故合適的大分割劑量既可以達到控制腫瘤的等效生物劑量，又不會增加皮膚的等效生物劑量而損傷皮膚正常組織。本研究顯示對于毒副反應，無論是常規分割還是大分割放療，在早期均未出現IV級及以上的嚴重皮膚毒副反應，大多數患者的副反應為I級，兩組分別為67.7%和78.0%，兩組分別有14.1%和10.0%的患者出現濕性脫皮的III級副反應，各級早期皮膚毒副反應差異無統計學意義（P=0.111）。6月以后的晚期副反應，兩組均未出現III級及以上的皮膚毒副作用，大部分仍集中在I級，隨著隨訪時間的延長，無論是常規分割組還是大分割組II級毒副反應逐步減少，主要集中在I級毒副反應，2年后I級毒副反應為99.0%和96.0%，這與國內學者報道結果相似［17］。而另有研究顯示其大分割與常規分割的大于2級的急性皮膚反應分別為78%和47%，大分割明顯優于常規分割［18］；但該研究并未評價放療期間及放療后3周內的副反應，導致評估并不完整。多項研究均顯示大分割放療相比與常規分割放療其皮膚的早、晚期毒性均相仿［19-25］。乳腺癌作為我國女性最常見的惡性腫瘤，且發病率呈上升趨勢，而我國的人均放療資源相對緊缺，大分割放療減少了放療次數，縮短了放療時間，節約了放療資源，可以一定程度上緩解放療供不應求的局面，使得患者能按時進行有效的治療。

綜上所述，早期乳腺癌保乳術后輔助大分割放療相較于常規分割放療，能縮短治療時間，節省醫療資源，且美容效果和近遠期毒副反應均相當，是一種合適的治療選擇。