乳腺良惡性病變鑒別的MRI影像組學預測模型構建：基于隨機森林、支持向量機、邏輯回歸分類器

吳佩琪，楊雅儷，周妍璐，郭粉玲，毛小明

1南方科技大學鹽田醫院（深圳市鹽田區人民醫院）放射科，廣東 深圳 518081；2湖南中醫藥大學醫學院，湖南長沙410208

全球最新癌癥負擔數據顯示，乳腺癌已經取代肺癌成為“全球第一大癌”［1］。在我國，乳腺癌發病率居城鄉女性首位，是45歲以下女性癌癥死亡的主要原因，已成為婦女健康的最大威脅［2-3］。早期診斷乳腺癌可以明顯降低診療費用并延長患者的生存期［4］。

目前，乳腺MRI已廣泛應用于臨床診斷乳腺癌［5］，并且其報告也已經十分規范，普遍采用美國放射學會BI-RADS報告系統［6］。但傳統的乳腺MRI影像分析一般均基于醫師的主觀經驗判斷，診斷效能十分有限，其中很多深層次影像信息未被充分挖掘和利用，導致乳腺癌診斷的假陰性和假陽性率較高［7］。影像組學可分析從MRI等醫學影像中高通量提取的大量高級且定量的影像學特征并進一步分析，并可能進一步提供比傳統醫學影像更為準確的診斷［8］。乳腺動態增強磁共振成像（DCE-MRI）影像蘊含著大量信息，基于DCE-MRI的影像組學已經在乳腺癌中廣泛應用［9］，包括良惡性病變鑒別診斷［10］、乳腺癌分子分型［11］、乳腺癌新輔助化療反應預測［12］、乳腺癌復發風險預測［13］和乳腺癌淋巴結轉移預測［14］等。但影像組學在乳腺良惡性病變的鑒別中仍存在一定的挑戰［15］，部分研究存在采用腫瘤最大層面（即2D）進行分割導致腫瘤信息部分丟失［16］、納入的乳腺良惡性病變類型不足以及僅采用單一方法建立預測模型［17］等問題。本研究擬對DCE-MRI影像上的乳腺良惡性病灶進行3D分割并提取影像組學特征，然后采用隨機森林（RF）、支持向量機（SVM）和邏輯回歸（LR）分類器進行建模，旨在構建具有良好診斷效能并且較為穩定的乳腺良惡性病變鑒別的MRI影像組學預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析南方科技大學鹽田醫院2018年3月～2020年12月符合納入標準的患者。納入標準：經手術病理證實為乳腺良性病變或惡性病變（乳腺癌）；術前行乳腺MRI檢查。排除標準：MRI檢查前曾行穿刺活檢、放化療或切除術者。最終共納入34例女性乳腺疾病患者，患者年齡為43.38±8.99歲，其中乳腺良性病變患者18例，年齡40.56±8.75歲，乳腺惡性病變（均為乳腺癌）患者16例，年齡46.56±8.41歲，乳腺良性病變組與惡性病變組的年齡差異無統計學意義（P＞0.05，圖1）。所納入的18例乳腺良性病變中，乳腺炎5例，乳腺纖維腺瘤9例，乳腺增生2例，乳腺良性葉狀腫瘤2例；16例乳腺惡性病變均為乳腺癌，其中導管原位癌3例，浸潤性導管癌11例，混合癌2例。以0.8∶0.2的比例將患者分為訓練集（n=27）和測試集（n=7），訓練集中乳腺良惡性病變患者的年齡為43.85±9.64歲，測試集中乳腺良惡性病變患者的年齡為41.57±6.11歲，訓練集和測試集中患者的年齡差異無統計學意義（P＞0.05，圖1）。本研究經南方科技大學鹽田醫院倫理委員會批準。

圖1 患者年齡的小提琴圖Fig.1 Violin chart of the age of the patients.

1.2 檢查方法

采用SIEMENS 1.5T超導MR系統（MAGNETOM Avanto 1.5T），線圈為乳腺表面專用線圈。檢查時患者呈俯臥位，雙側乳腺自然懸垂于乳腺表面專用線圈的凹形孔內，同時進行雙側乳腺掃描。先進行常規的T1WI及抑脂T2WI掃描，掃描參數：T1WI：TR 8.6 ms，TE 4.7 ms，翻轉角20°，FOV 340 mm×340 mm，層厚1.2 mm，層間距0.24 mm，矩陣448×448；抑脂T2WI 采用SPAIR 序列，平均次數2次，TR 5000 ms，TE 59 ms，回波鏈長度8.44 ms，翻轉角142°，FOV 340 mm×340 mm，層厚4 mm，層間距0.8 mm，矩陣320×320。DWI 采用EPI序列，b值取0、400、1000 s/mm2，TR 5800 ms，TE 83 ms，FOV 340 mm×204 mm，層厚4 mm，間隔0.8 mm，矩陣256×256，激勵次數3次。DWI掃描結束后，再進行動態增強掃描：注藥前平掃1次，采用高壓注射器經肘靜脈通道快速團注釓噴替酸葡甲胺，劑量0.1 mmoL/kg，然后快速推注生理鹽水20 mL。動態增強掃描采用FGREET序列，掃描參數：TR 4.65 ms，TE 1.74 ms，翻轉角10°，平均次數1次，FOV 340 mm×340 mm，層厚1.6 mm，層間距0.32 mm，矩陣384×384，分別于注藥前、注藥25 s后連續進行5次掃描，掃描總時間7 min 28 s。

1.3 DCE-MRI圖像上乳腺病變的3D分割和影像組學特征提取

本研究使用動態增強MRI圖像中注射對比劑后第3 min的增強掃描圖像用于影像組學特征提取，因為此時病灶區一般已達到強化峰值或強化較明顯，而周圍正常乳腺實質的強化尚不明顯，病灶與周圍正常的乳腺實質對比度更佳，有利于進行乳腺病灶的精確分割。本研究中乳腺病變的分割采用手動分割法，由2名從事乳腺疾病MRI 診斷工作2 年以上的放射科醫師，采用3DSlicer軟件（version 4.11.20200930）對乳腺MRI圖像上的乳腺病變區域進行逐層勾勒感興趣區，從而提取3D感興趣區體積（圖2）。人工手動分割所提取的病灶區域是目前的分割方法中最為精確的，可作為“金標準”。分割完成后，使用3D Slicer軟件中的radiomics工具進行影像組學特征提取，提取的影像組學特征種類包括：Firstorder、GLCM、GLDM、GLSZM、NGTDM、Shape3d、Shape2d、Log Kernel Sizes（4,5）、Wavelet-Based Features。對每個乳腺病灶提取的總的影像組學特征數為1037個。

圖2 1例左側乳腺癌在DCE-MRI圖像上手動勾畫的3D感興趣區體積結果Fig.2 The 3D volume of interest result of manual delineation of the target area of the left breast cancer on the DCE-MRI image.

1.4 影像組學特征降維

計算2名影像醫師勾畫的靶區所提取的影像組學特征的組內相關系數（ICC），ICC≥0.80的影像組學特征具有較高可重復性，保留ICC≥0.80的特征。對通過一致性檢驗的影像組學特征在乳腺良惡性組間的差異進行Mann-WhitneyU檢驗，篩選出差異有統計學意義的特征（以P＜0.05為差異有統計學意義）。采用標準化法對以上通過Mann-WhitneyU檢驗的特征數據進行標準化處理，消除不同特征之間的單位和量綱影響，以保證結果的可靠性。再進一步采用LASSO對以上標準化后的影像組學特征數據進一步降維，篩選出影像組學標簽。

1.5 統計學分析

統計學分析均采用python 3.7.0軟件進行。將所納入的乳腺良惡性病變患者按80%∶20%的比例隨機分配到訓練集和測試集，在訓練集中采用隨機森林（RF）、支持向量機（SVM）和邏輯回歸（LR）分類器構建鑒別乳腺良惡性病變的MRI影像組學預測模型，然后用測試集進行評估，分別繪制訓練集和測試集中RF、SVM和LR模型的受試者工作特征曲線（ROC），并計算曲線下面積（AUC）。同時，計算模型的敏感度、特異性、陽性預測值、陰性預測值。

2 結果

2.1 乳腺良性病變MRI影像組學標簽篩選

從每個乳腺良惡性病變的MRI影像靶區中各提取1037個影像組學特征，計算2名醫師勾畫的靶區所提取的影像組學特征之間的ICC，共有769個特征通過一致性檢驗（ICC≥0.80），這些影像組學特征具有較高可重復性。對通過一致性檢驗的769個特征在乳腺良惡性組間的差異進行Mann-WhitneyU檢驗，篩選出差異有統計學意義的特征（P＜0.05），共有162 個特征通過Mann-WhitneyU檢驗。采用標準化法對以上影像組學特征數據進行標準化處理，再進一步采用LASSO對以上標準化后的影像組學特征數據進一步降維（圖3），共篩選出6個影像組學標簽，具體為wavelet-HHL_Large AreaHighGrayLevelEmphasis、orginal_shape_Sphericity,wavelet- HHH_firstorder_90Percentile、wavelet-LHL_glcm_MCC、log-sigma-5-0-mm-3D_ngtdm_Contrast和wavelet-LLL_gldm_DependenceNon UniformityNormalized，以上影像組學標簽的系數（圖4）。LASSO降維所得的各影像組學標簽在乳腺良病變和惡性病變組間的差異（圖5）。

圖3 LASSO進行DCE-MRI影像組學特征降維的結果Fig.3 The dimensionality reduction results of DCE-MRI based radiomic features by LASSO.

圖4 LASSO降維后6個懲罰系數非零的影像組學標簽及其系數Fig.4 The six radiomic signatures with non-zero penalty coefficients after LASSO dimensionality reduction and their coefficients.

圖5 LASSO降維所得的各影像組學標簽在乳腺良病變和惡性病變組間的差異的小提琴圖Fig.5 Violin chart of the difference between the benign breast lesions and malignant breast lesions of each radiomic signatures obtained by LASSO dimensionality reduction(P＜0.05).

2.3 3種乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型的診斷效能

在訓練集中，3種影像組學預測模型的AUC、特異性和陽性預測值的比較結果為：RF＞SVM＞LR；準確度、陰性預測值的比較結果為RF＞LR＞SVM；敏感度方面RF與LR模型相同，均大于SVM模型（表1）。所構建的3種影像組學預測模型在訓練集中的ROC曲線（圖6）。

圖6 3種影像組學預測模型在訓練集中的ROC曲線Fig.6 The ROC curve of the three radiomic prediction models in the training set.

表1 3種乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型在訓練集中的診斷效能Tab.1 Diagnostic efficacy of the three MRI based radiomic prediction models for differentiating benign and malignant breast lesions in the training set

在測試集中，3種影像組學預測模型的AUC、準確度、陽性預測值、陰性預測值的比較結果為：SVM與LR模型相同，均大于RF模型；敏感度的比較結果為RF＞LR＞SVM；特異性的比較結果為RF＞SVM＞LR（表2）。所構建的3種影像組學預測模型在測試集中的ROC曲線（圖7）。

圖7 3種影像組學預測模型在測試集中的ROC曲線Fig.7 The ROC curve of the three radiomic prediction models in the test set.

表2 3種乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型在測試集中的診斷效能Tab.2 Diagnostic efficacy of the three MRI based radiomic prediction models for differentiating benign and malignant breast lesions in the test set

盡管基于RF分類器構建的乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型在訓練集中的診斷效能優于SVM和LR，但其在測試集中的AUC、準確度等大部分診斷性能指標均明顯低于另外兩種模型，本研究構建的3種預測模型的穩定性比較結果為：LR＞SVM＞RF。雖然基于LR分類器構建的乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型在訓練集中的AUC低于RF和SVM，但差距較小，且均＞0.90，并且除了特異性的值是LR=RF＞SVM外，LR的所有診斷效能指標均＞0.80，達到了較好的診斷效能，同時該模型在測試集中的整體表現較另外2種預測模型更優。

3 討論

本研究將DCE-MRI上提取的乳腺良惡性病變的影像組學特征進行降維后，采用RF、SVM和LR分類器，成功建立了乳腺良惡性病變的預測模型，并且在測試集中評估了3種模型的診斷效能，結果顯示基于LR分類器構建的預測模型具有良好診斷效能且更為穩定，提示通過高通量提取DCE-MRI影像上的深層次影像組學信息所建立的預測模型，可作為術前無創精準預測乳腺良惡性病變的臨床輔助工具，具有良好的應用前景。

本研究采用人工分割方法對乳腺良惡性病變的病灶進行了完整的3D分割，充分保留了腫瘤所有特征，在此基礎上進行3D圖像特征提取，可充分反映腫瘤的整體生物學特征和異質性，從而提高影像組學預測模型的性能和穩定性。不同的影像組學研究中，采用2D圖像特征和3D圖像特征均有之。既往有的研究是基于腫瘤最大層面的2D分割靶區提取的圖像特征，丟失了部分的乳腺腫瘤信息［17］。有研究對多種惡性腫瘤的2D和3D圖像的影像組學預測模型進行了研究，結果發現基于3D圖像的影像組學預測模型的預測性能優于2D圖像，并且3D圖像中的部分影像組學特征可能與患者的預后相關，因此推薦在影像組學研究中使用3D圖像特征進行預測模型構建，以提高預測性能［16］。另一研究也提示，基于3D圖像的影像組學特征的內部和觀察者間差異比2D圖像更小，即更穩定，且基于3D圖像的影像組學特征模型在訓練集和測試集中的預測性能都優于2D圖像［18］。

有研究邀請了4名影像醫師對50例乳腺癌患者的術前DCE-MRI圖像進行腫瘤靶區的人工手動分割，基于影像醫師標注的靶區提取影像組學特征并進一步分析，結果發現從腫瘤靶區提取的影像組學特征的平均觀察者間穩定性僅0.6348（95%CI:0.5391～0.7257），提示由于觀察者間變異的存在，乳腺DCE-MRI影像組學特征在穩定性方面差異很大，需要采取適當的措施來減少這種變異［19］。為了減輕觀察者間變異對影像組學特征的影響，本研究中，我們在3D影像特征提取完成后計算了2名影像醫師所勾畫的靶區提取的影像組學特征的ICC，之后僅保留ICC≥0.80的特征，這些保留的ICC≥0.80的影像組學特征具有較高可重復性，有利于進一步分析并建立預測模型。影像組學研究中，特征向量維數過高造成的特征冗余會極大地降低預測模型的診斷性能［20］，我們為了提升預測模型性能、減少模型訓練時間、避免模型過度擬合、提高模型泛化能力，在本研究中采用了LASSO L1正則化法［21］，將線性模型系數的H范數作為懲罰項加到損失函數上，使弱項相關特征所對應的系數為0，從而實現了乳腺病灶的MRI影像組學特征壓縮和降維，以進一步篩選出對乳腺良惡性病變鑒別有價值的影像組學特征，最終選出了6個關鍵影像組學標簽進行后續建模。

本研究采用的是影像組學分析中較為常用的建模方法，包括基于機器學習的RF［22］和SVM［23］分類器、以及基于統計學的LR［24］方法。本研究未采用基于深度學習的卷積神經網絡［25］等方法，原因是基于深度學習的建模方法需要極大的樣本量（往往＞1000），難以實現。既往研究表明，以術后病理結果為金標準，術前穿刺活檢診斷乳腺導管原位癌的準確性僅0.824，術中冰凍病理的準確性則僅為0.508［26］。本研究建立的RF、SVM和LR影像組學預測模型在乳腺良惡性病變鑒別上均表現出較好的預測性能，訓練集中準確度分別為0.889、0.778、0.815，測試集中準確度分別為0.571、0.714、0.714，這表明本研究所建立的影像組學預測模型對乳腺良惡性病變具有較高的預測價值，可作為臨床術前無創預測乳腺良惡性病變的有效輔助工具。也有研究得到了類似的結果［27］，其采用RF方法建立的MRI影像組學預測模型在訓練集和驗證集中預測乳腺良惡性病變的AUC和準確度分別為0.98和0.93、0.93、0.91。

本研究中基于LR分類器構建的乳腺良惡性病變MRI影像組學預測模型在訓練集中的診斷效能未明顯優于另外2種預測模型，但差距較小，同時該模型在測試集中的整體表現較另外2種預測模型更優?？傮w來看，本研究構建的3種預測模型的穩定性比較結果為：LR＞SVM＞RF。提示本研究構建的3種預測模型中，基于LR分類器構建的預測模型不僅具有較好的診斷效能，還具有良好的穩定性，是更具有臨床應用潛力的預測模型。有研究對173例患者的74個乳腺良性病變和99個乳腺惡性病變進行了影像組學研究［28］，結果發現，與SVM、K鄰近算法、貝葉斯分類所建立的預測模型相比，LR建立的鑒別乳腺良惡性病變的模型顯示了最佳的診斷效能，訓練集中準確度、特異性和敏感度分別為0.978、0.975、0.983，測試集中準確度、特異性和敏感度分別為0.886、0.900、0.867。并且，在人工判讀方面，聯合2名影像醫師共同判斷的準確度、特異性和敏感度在訓練集中僅為0.772、0.710、0.862，在測試集中僅為0.769、0.695、0.858，低于Logistic回歸建立的鑒別乳腺良惡性病變的模型的診斷效能［28］。

既往基于DCE-MRI的影像組學區別良惡性病變研究，病理類型缺乏多元化［17］，而本研究納入的乳腺癌病理類型更多樣，其中良性病變中包括纖維腺瘤、增生、炎癥等常見良性病變，還包括良性葉狀腫瘤等較為少見的良性病變。本研究的局限性主要在于研究的樣本量較小，并且是單中心的研究，在未來的進一步深入研究中，我們將會納入更大樣本量的不同病理類型的良惡性病變，并補充外部驗證病例，以進一步完善預測模型。

綜上所述，基于RF、SVM和LR的MRI影像組學預測模型在診斷乳腺良惡性病變方面都具有較好的診斷效能，其中LR模型更為穩定。提示基于MRI影像組學的預測模型在預測乳腺良惡性病變方面具有較高的價值，可為乳腺良惡性病變的預測提供新的手段，具有較好的臨床應用前景。