新診斷的2型糖尿病患者同型半胱氨酸血癥與尿微量白蛋白/肌酐的關(guān)系研究

董雪潔 于 萍 安 妍 朱 巍

北京航天總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100076

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退。在我國(guó)，2型糖尿病的患病率逐年升高[1]。2型糖尿病患者的主要死亡原因?yàn)槠涓鞣N并發(fā)癥，其中糖尿病腎病是其重要的微血管并發(fā)癥。糖尿病腎病的早期表現(xiàn)為尿微量白蛋白的增加，進(jìn)而逐步發(fā)展為大量蛋白尿、腎功能不全。因此對(duì)2型糖尿病患者尿微量白蛋白的評(píng)估和監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿糖尿病治療的始終[2]。

同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物。研究表明，同型半胱氨酸可以促進(jìn)血漿四氫生物蝶呤和內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫偶聯(lián)，從而誘發(fā)血管內(nèi)皮功能異常[3]。同時(shí)，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHCY）還可以誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激[4]。因此，部分研究認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥具有潛在的致腎臟損害的作用[5]。目前對(duì)于2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥的尿微量白蛋白的研究不多，本研究以新診斷的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，重點(diǎn)探討高同型半胱氨酸血癥對(duì)該類患者尿微量白蛋白排泄的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年9月至2018年9月北京航天總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的新診斷的2型糖尿病患者共90例（男60例，女30例）為研究對(duì)象，按是否合并HHCY分為兩組，其中2型糖尿病合并HHCY組（T2DM+HHCY）45例，不合并HHCY組（T2DM+NHCY）45例。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為1999年國(guó)際衛(wèi)生組織定義的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。高HCY定義為HCY≥15 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②首次確診為2型糖尿病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急慢性并發(fā)癥患者；②冠心病患者、腦卒中患者感染性疾病或炎癥性疾??；③肝、腎功能不全、心功能不全、惡性腫瘤、免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病；④高脂血癥和高血壓病接受過(guò)藥物降壓、降脂治療?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究通過(guò)北京航天總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者接受糖尿病治療前進(jìn)行體格檢查，包含身高，體重。并測(cè)定HCY，肌酐（creatinine，Cr），脂代謝指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），三酰甘油（triglyceride，TG），糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），糖 化 血 紅 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）。并計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）= 體重（kg）/身高2（m2），穩(wěn)態(tài)模型胰島素指數(shù)（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）[6]。

尿微量白蛋白評(píng)估采用目前主流所采用的隨機(jī)尿尿微量白蛋白/肌酐比值，在不同日期隨機(jī)狀態(tài)下留取兩次樣本取其平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布樣本參數(shù)如 BMI、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、FINS等以（）表示，非正態(tài)分布樣本如TG、HOMA-IR采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，正態(tài)分布樣本兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行。非正態(tài)分布樣本比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、TC、LDL-C、HDL-C、TG、FPG、FINS等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2DM+HHCY組患者HCY、HOMA-IR、UACR水平顯著高于T2DM+NHCY組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[，n（%），M（P25，P75），n=45]

表1 兩組患者一般資料比較[，n（%），M（P25，P75），n=45]

注：與T2DM+NHCY組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

項(xiàng)目 T2DM+HHCY組 T2DM+NHCY組 t/Z/χ2值 P值年齡（歲） 46.4±10.0 46.2±12.8 0.083 0.934性別（男/女） 31/14 29/16 0.655 0.412身高（cm） 172.2±7.1 169.2±9.3 1.686 0.095體重（kg） 87.7±8.8 86.1±15.5 0.599 0.551 BMI（kg/m2） 29.6±2.2 29.9±4.04 -0.540 0.591 TC（mmol/L） 5.29±0.93 5.26±0.97 0.157 0.875 LDL-C（mmol/L） 3.12±0.80 3.20±0.81 -0.556 0.580 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.22 1.18±0.43 -0.487 0.628 TG（mmol/L） 2.93（2.00，5.20） 2.19（1.28，3.75） 1.265 0.082 FPG（mmol/L） 8.78±1.62 9.18±3.34 -0.717 0.476 FINS（mU/L） 11.06±3.50 9.77±4.97 1.422 0.158 HbA1c（%） 8.65±1.49 9.06±1.57 -1.295 0.199 HCY（mol/L） 17.69±3.33## 11.56±1.85 10.798 0.000 HOMA-IR 4.20（3.28，5.19）#3.07（2.24，5.60） 1.581 0.013 Cr（mol/L） 75.4±15.5 70.9±14.4 1.427 0.157 UACR（mg/g） 21.90±7.23# 18.41±7.44 2.254 0.027

2.2 新診斷的2型糖尿病患者UACR的相關(guān)因素分析

新診斷的2型糖尿病UACR與其他參數(shù)的相關(guān) 分 析 見(jiàn) 表 2，UACR 與 TG、FPG、HbA1c、HCY、HOMA-IR呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 新診斷的2型糖尿病患者UACR的相關(guān)因素分析

2.3 新診斷的2型糖尿病患者UACR的多元回歸分析

新診斷的2型糖尿病患者UACR的多元回歸分析見(jiàn)表3，以UACR為因變量，TG、HbA1c、HCY及HOMA-IR為因變量進(jìn)行多元回歸分析，可見(jiàn)HbA1c、HCY是UACR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 多元線性回歸分析2型糖尿病患者UACR的影響因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的2型糖尿病合并HHCY患者具有較高的UACR水平，UACR與FPG、HbA1c、TG、HCY、HOMA-IR 呈 正 相 關(guān)。HbA1c，HCY是新診斷2型糖尿病UACR的獨(dú)立影響因素。

糖尿病腎病是2型糖尿病的重要微血管并發(fā)癥之一，并且是導(dǎo)致終末期腎功能不全的重要危險(xiǎn)因素，因此對(duì)2型糖尿病患者尿蛋白的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要[7]。目前對(duì)糖尿病患者尿蛋白的評(píng)估主要使用UACR，尿微量白蛋白排泄率，24 h尿微量白蛋白等方法。因UACR留取方法簡(jiǎn)便，數(shù)值穩(wěn)定受到多個(gè)指南的推薦[8-9]。

HHCY是以血漿HCY升高為特征的疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者合并HHCY者UACR高于非HHCY者，并且UACR與血漿HCY水平相關(guān)，提示高HCY具有加重2型糖尿病患者的腎臟并發(fā)癥的可能。在多項(xiàng)研究中證實(shí)HCY水平與糖尿病腎病的相關(guān)性[10]。而在Liang等[11]以中國(guó)人為研究對(duì)象的研究中發(fā)現(xiàn)，高HCY同樣可以增加中國(guó)人糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。在高血壓的患者中，高HCY同樣可以加重蛋白尿的發(fā)生[12]。這與本研究結(jié)果相似，究其原因可能有：①高HCY可以加重2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能的損害，其機(jī)制可能與HCY促進(jìn)血漿四氫生物蝶呤和內(nèi)皮型一氧化氮合酶脫偶聯(lián)有關(guān)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平的降低和一氧化氮合成的減少[3，13]；②高HCY可能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生和活性氧自由基的生成，從而損害腎小球的濾過(guò)功能，加重蛋白尿的發(fā)生[4，14]。本研究選取新診斷的2型糖尿病患者，排除了因病程、糖尿病或其他慢性疾病用藥對(duì)HCY代謝和尿微量白蛋白的影響，結(jié)論較為可靠。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，新診斷的2型糖尿病患者UACR與胰島素抵抗指數(shù)和TG水平具有相關(guān)性。對(duì)于胰島素抵抗和2型糖尿病尿微量白蛋白的相關(guān)性，目前的研究尚未達(dá)成一致的結(jié)論[15-17]。其原因可能是受納入研究的患者的年齡、病程、用藥情況的干擾以及在臨床評(píng)估胰島素抵抗的方法目前還不能統(tǒng)一所致。2型糖尿病患者胰島素抵抗加重糖尿病腎病進(jìn)展的可能機(jī)制有：①胰島素抵抗可以誘發(fā)腎小球足細(xì)胞蛋白變性[18]；②胰島素抵抗可以加重血管內(nèi)皮功能紊亂[19]；③胰島素抵抗可能增加腎小球的濾過(guò)壓和腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，從而加重糖尿病腎病的進(jìn)展[20]。

本研究的不足之處在于缺乏干預(yù)性治療，沒(méi)有對(duì)2型糖尿病合并HHCY的患者觀察經(jīng)過(guò)降HCY治療后UACR的變化情況，對(duì)于降低HCY治療的必要性缺乏一定的說(shuō)服力。

綜上所述，通過(guò)本研究得出結(jié)論，新診斷的2型糖尿病合并HHCY的患者UACR升高，HCY水平是UACR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于合并HHCY的患者，更需要關(guān)注其腎臟并發(fā)癥的進(jìn)展。