年齡對丙泊酚復合依托咪酯麻醉誘導下羅庫溴銨半數有效劑量的影響

劉星初, 吳 婧

(1. 湖北省監利市人民醫院 麻醉科, 湖北 監利, 433300;2. 西北大學附屬醫院/西安市第三醫院 麻醉科, 陜西 西安, 710018)

單一麻醉藥物并不能完全滿足所有的麻醉需求，而選擇合適的麻醉藥物聯合應用可取長補短，減少不良反應的發生。丙泊酚為烷基酚類的短效靜脈麻醉藥，可激活γ-氨基丁酸(GABA)受體-氯離子復合物，常規劑量可增加氯離子傳導，大劑量則可使GABA受體脫敏，從而發揮中樞抑制作用[1]。依托咪酯為快速催眠性靜脈全身麻醉藥，對呼吸系統、心血管系統等影響較小，蘇醒較快，安全范圍廣[2]。羅庫溴銨是一種起效迅速、中時效的甾體類非去極化肌松劑，其通過與運動終板處N-乙酰膽堿(Ach)受體競爭性結合產生肌松作用，臨床常將其用于誘導麻醉期間的氣管插管和術中維持肌松[3]。既往研究[4-6]認為，羅庫溴銨的藥效受性別、體質量指數(BMI)、給藥方案等多種因素的影響，但關于年齡因素對藥效影響的研究尚較少見。本研究探討了丙泊酚復合依托咪酯誘導麻醉時年齡因素對羅庫溴銨半數有效劑量(ED50)的影響，旨在為臨床合理應用羅庫溴銨提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4—12月在湖北省監利縣人民醫院擇期行全身麻醉頜面外科手術的160例患者作為研究對象，年齡18～79歲, BMI為18～27 kg/m2。納入標準: ① 美國麻醉醫師協會(ASA)分級[7]為Ⅰ～Ⅱ級者; ② 年齡≤80歲者; ③ 無神經肌肉系統疾病者; ④ 近期未使用過麻醉藥物、精神類藥物或阿片類鎮痛藥者; ⑤ 自愿參與本研究并簽署知情同意書者。排除標準: ① 肥胖癥患者(BMI≥28 kg/m2); ② 嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者; ③對試驗用藥過敏或存在其他禁忌證者; ④ 有酗酒史或藥物濫用史者; ⑤ 張口度<3 cm，甲頦間距<6 cm者; ⑥ 近期使用過心血管系統疾病藥物或影響神經肌肉傳導的藥物者。根據年齡的不同將患者分為A組51例(年齡18～40歲)、B組54例(年齡41～65歲)和C組55例(年齡66～79歲)。本研究經監利縣人民醫院院倫理委員會審核批準。

1.2 麻醉方法

所有患者術前禁食8 h, 禁飲4 h, 入室后于左上肢肘部開放靜脈通道，麻醉前輸注乳酸鈉林格注射液(湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20067464)8 mL/kg。局部麻醉后行橈動脈穿刺放置動脈導管，監測有創動脈壓(ABP)，連接麻醉監護儀，連續監測心電圖(ECG)、心率(HR)和血氧飽和度(SpO2), 予患者吸純氧約5 min, 待HR、ABP、SpO2平穩后進行麻醉誘導。

3組患者均靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027)0.1 mg/kg, 待患者入睡后應用T1模式閉環肌松系統(校準模式)，當T1穩定在100%持續10 min后靜脈注射瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197) 0.2 μg/kg。靶控輸注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20010368)、依托咪酯(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32022992)，設定血漿靶濃度分別為1.5、0.3 μg/mL。待患者無法喚醒，睫毛反射消失后，靜脈注射羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186), 采用序貫法[8]給藥，根據預試驗結果，A組、B組、C組起始劑量分別為0.348、0.290、0.242 mg/kg, 由同一經驗豐富的麻醉醫師在可視喉鏡下實施氣管內插管，若插管條件不滿意，則下一例患者給藥劑量提高1個階梯，若插管條件滿意，則下一例患者降低1個階梯，相鄰2組劑量變化階梯為1.2倍。

若患者HR<50 次/min則靜脈注射阿托品(蕪湖康奇制藥有限公司，國藥準字H34021900)0.1～0.5 mg, 若HR>110次/min則靜脈注射艾司洛爾(齊魯制藥有限公司，國藥準字H19991058)30 mg; 若患者收縮壓(SBP)<80 mmHg則靜脈注射液麻黃堿(成都倍特藥業有限公司，國藥準字H32021530), 若SBP>160 mmHg則靜脈注射烏拉地爾(無錫華裕制藥有限公司，國藥準字H20010587)12.5 mg。

1.3 觀察指標

1.3.1 氣管插管條件: 采用Cooper′s評分[9]評價3組患者的氣管插管條件，總得分8～9分為優, 6～7分為良, 3～5分為一般, 0～2分為差。

1.3.2 血流動力學指標: 記錄并比較3組患者麻醉誘導前(T0時點)、氣管插管即刻(T1時點)、插管后1 min(T2時點)、插管后3 min(T3時點)和拔除插管即刻(T4時點)的平均動脈壓(MAP)、HR和SpO2。

1.3.3 誘導時間、起效時間和蘇醒時間: 記錄并比較3組患者的誘導時間(開始注射麻醉藥品至睫毛反射消失的時間)、起效時間(羅庫溴銨輸注完畢至T1達到最大抑制效應的時間)和蘇醒時間(手術結束至患者自然蘇醒的時間)。

1.3.4 蘇醒后疼痛程度分級: 采用視覺模擬評分法(VAS)[10]評估3組患者疼痛程度，根據疼痛程度由輕度至重度分為優(0～3分)、良(4～6分)和差(7～10分)3級。

1.3.5 ED50: 記錄不同劑量羅庫溴銨氣管插管的滿意例數(r)和不滿意例數(s), 計算各劑量的對數(x)、患者合計數(n)、試驗滿意率(p)和相鄰兩劑量對數的差值(d), 采用序貫法按以下公式[11]計算羅庫溴銨的ED50和95%可信區間(95%CI)。

ED50的對數值: lgED50=∑nx/∑n;

ED50對數值的95%CI: (lgED50-1.96slgED50, lgED50+1.96slgED50)。

各數值取其反對數即可得到ED50和95%CI。

1.3.6 不良反應: 記錄3組患者注射麻醉藥品后的肌肉震顫、注射痛發生情況; 記錄3組患者術中心動過緩(HR<50次/min)、低血壓(SBP<80 mmHg)、體動、咳嗆及術中知曉發生情況; 記錄3組患者術后惡心嘔吐、咽喉痛、咳痰、肌肉痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 氣管插管條件比較

3組患者氣管插管條件比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 3組患者氣管插管條件比較[n(%)]

2.3 血流動力學指標比較

B組、C組MAP均高于同一時點A組，差異有統計學意義(P<0.05); 3組同一時點的HR、SpO2比較，差異均無統計學意義(P>0.05); A組T4時點MAP低于T0時點, B組、C組T3、T4時點MAP低于T0時點，差異有統計學意義(P<0.05); 3組T1、T2、T3時點的HR均低于T0時點，差異有統計學意義(P<0.05); 3組T1時點的SpO2均低于T0時點，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 3組患者血流動力學指標比較

2.4 誘導時間、起效時間和蘇醒時間比較

C組誘導時間、起效時間短于A組、B組，蘇醒時間長于A組、B組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組的誘導時間、起效時間和蘇醒時間與B組比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表4。

表4 3組患者誘導時間、起效時間和蘇醒時間比較 s

2.5 蘇醒后疼痛程度分級比較

A組優50例，良1例; B組優52例，良2例; C組優52例，良3例。3組患者蘇醒后疼痛程度分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 ED50和95%CI比較

A組、B組、C組患者氣管插管條件滿意的羅庫溴銨ED50及95%CI分別為0.321 mg/kg(95%CI為0.297～0.347)、0.314 mg/kg(95%CI為0.283～0.348)、0.267 mg/kg(95%CI為0.223～0.320)。C組ED50低于A組、B組，差異有統計學意義(P<0.05); A組、B組ED50比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見圖1。

2.7 不良反應發生情況比較

A組術中肌肉震顫、注射痛發生率分別為1.96%(1/51)、5.88%(3/51), B組分別為1.85%(1/54)、7.41%(4/54), C組分別為3.64%(2/55)、7.27%(4/55)。3組患者術中肌肉震顫、

注射痛發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05), 且3組患者術前、術后均未發生肌肉震顫、注射痛。3組患者術中不良反應(心動過緩、低血壓、體動、咳嗆及術中知曉)發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表5。3組患者術后不良反應(惡心嘔吐、頭暈、咽喉痛、咳痰、肌肉痛)比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表6。

表5 3組患者術中不良反應發生情況比較[n(%)]

表6 3組患者術后不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

羅庫溴銨是一種起效迅速、持續時間中等、恢復快的非去極化神經肌肉阻滯劑，可競爭性地與運動神經末梢突觸上的膽堿能受體結合，起到抗乙酰膽堿作用，且無心血管副作用，因此已作為全身麻醉的輔助用藥被廣泛應用于誘導麻醉期間的氣管插管及術中維持肌松[12]。不同種類的全身麻醉藥對肌松劑的影響各不相同，如芬太尼、氟哌啶等對羅庫溴銨的作用無顯著差異[13], 而有研究[14]稱丙泊酚、氯胺酮及依托咪酯可明顯縮短羅庫溴銨的起效時間，改善氣管插管條件，且MAP較為穩定。丙泊酚可通過突觸后膜GABAA受體抑制興奮傳導，從而產生鎮靜、催眠等中樞抑制作用，同時具有誘導迅速、代謝快、蘇醒快、無蓄積等優點[15]。依托咪酯可結合并激活α-2β腎上腺素能受體，引起繼發性血管收縮作用，同時與顱內黑質紋狀體等部位的內源性多巴胺競爭多巴胺受體，導致內源性多巴胺減少，引發多巴胺減少癥狀如肌陣攣，從而對肌松藥物有延遲作用。丙泊酚是適用于誘導麻醉和維持全身麻醉的短效靜脈麻醉藥，常與手術前用藥、神經肌肉阻滯劑、吸入麻醉劑及鎮痛藥聯合使用，具有誘導迅速、代謝快、蘇醒快、無蓄積等優點[12]。依托咪酯可保持機體血流動力學穩定，對心血管和呼吸系統影響較小，尤其適用于年齡較大、心血管并發癥較多、循環容量不足、休克或嚴重創傷患者[16-17]，常與丙泊酚聯合應用于手術全身麻醉。羅庫溴銨的藥效學還受性別、年齡、BMI、給藥方案等多種因素的影響，研究[3, 18]表明，給予相同劑量的羅庫溴銨時，女性的插管條件優于男性，相同劑量的羅庫溴銨在肥胖患者體內作用時間明顯縮短，在體質量較小的患者體內則作用時間明顯延長，而老年患者的起效時間和作用時間均明顯延長。

本研究中, 3組患者氣管插管條件差異無統計學意義(P>0.05), 提示不同年齡患者應用羅庫溴銨均可收到滿意的插管效果; 3組患者同一時點的HR、SpO2差異無統計學意義(P>0.05), B組、C組患者的MAP均高于同一時點的A組患者，差異有統計學意義(P<0.05), 這可能與中老年患者多伴有高血壓等基礎疾病有關; C組患者的誘導時間、起效時間均短于A組、B組，蘇醒時間長于A組、B組，差異有統計學意義(P<0.05), 提示老年患者肝腎功能的衰退會導致麻醉藥物代謝減慢。量效曲線多為S形, ED50位于該曲線的中點，曲線兩端較為平坦，中間斜率最大，中段更能準確、靈敏地反映肌松劑的藥效變化[17]。本研究采用序貫法檢測羅庫溴銨氣管插管的ED50, 各組所用劑量均在50%反應率上下，較為集中，可有效減少樣本量，是測定ED50較為簡單可靠的方法之一。

MASUI K等[19]報道，年齡和性別均為影響羅庫溴銨藥代動力學的重要因素，老年男性和女性患者應用羅庫溴銨的ED50分別為0.31、0.22 mg/kg, 而中青年男性和女性患者的ED50分別為0.41、0.28 mg/kg。張新建等[20]研究結果顯示，老年患者羅庫溴銨氣管插管的ED50為0.32 mg/kg, 而中青年患者的ED50為0.38 mg/kg, 提示使用羅庫溴銨誘導麻醉時應注意根據年齡調整劑量。本研究結果顯示，C組羅庫溴銨ED50低于A組和B組，差異有統計學意義(P<0.05), 說明隨著年齡的增大，老年患者肝腎功能衰退導致對藥物代謝和排泄能力減弱，羅庫溴銨的肌松效應增強，故將羅庫溴銨應用于66歲以上患者時應適當調整劑量。此外，老年患者體液和肌肉組織減少會導致藥物分布容積減少，使得血藥濃度相應升高，羅庫溴銨血漿蛋白結合率較高，而老年患者體內血漿蛋白濃度降低使得游離態藥物濃度升高，從而導致藥效增強。此外，年齡的增長會導致中樞神經系統退行性改變，導致患者對麻醉藥物更為敏感。本研究嚴格控制患者的BMI, 排除肥胖癥患者(BMI≥28 kg/m2), 通過肌松儀準確監測T1值，以保證每位患者均達到一致的氣管插管時機，且所有操作均由同一麻醉醫師進行，排除了人為因素對研究結果的干擾。

肌肉震顫又稱肌痙攣，可能會影響術者操作，也可引發患者術后肌肉痛等不適[21]。多種因素如注射部位、注射速度、藥物濃度、靜脈口徑、輸液溫度等均可引發注射痛。臨床上通常采用選擇較為粗大的靜脈血管(如肘靜脈等)、減慢注射速度、稀釋藥物濃度和加用止血帶等方式來預防和避免注射痛的發生。丙泊酚誘導麻醉較為平穩，僅少數患者會出現惡心嘔吐、頭暈、低血壓、呼吸抑制及局部疼痛等不良反應，通過調節維持麻醉期間的滴注速率即可糾正。依托咪酯常見的不良反應包括惡心嘔吐、呃逆、肌肉痙攣、注射痛等，麻醉前注射氟哌利多可減少肌肉痙攣的發生[22]。羅庫溴銨等肌松劑可誘發局部或全身組胺釋放，從而引起注射局部或全身類組胺反應，如支氣管痙攣、心血管反應等[23]。本研究提示，不同年齡段患者應用丙泊酚復合依托咪酯麻醉誘導時羅庫溴銨氣管插管的安全性均良好。

綜上所述，年齡是丙泊酚復合依托咪酯誘導麻醉時影響羅庫溴銨ED50的重要因素, 18～40歲、41～65歲和66～79歲患者的羅庫溴銨氣管插管ED50分別為0.321、0.314和0.267 mg/kg。