遼寧省大連地區發熱伴血小板減少綜合征臨床特征及預后影響因素研究

侯豪華,毛玲玲,梁玉紅,劉 蕓,劉學升,鄧寶成

(1.中國醫科大學附屬第一醫院傳染科，遼寧 沈陽 110001；2.遼寧省疾病預防控制中心，遼寧 沈陽 110001；3.大連市疾病預防控制中心，遼寧 大連 116021)

發熱伴血小板減少綜合征(sever fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)是近年來的新發感染病，2009年首次出現在湖北、河南、安徽、遼寧、江蘇等地。患者主要表現為發熱、乏力、肌痛,以及消化道癥狀等同時伴有血小板的嚴重降低。2010年我國首次分離出該病毒毒株并命名為“發熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)”[1]，2018年國際病毒學委員會將該病毒納入布尼亞病毒目白纖病毒科班陽病毒屬[2-3]。2012年和2013年在韓國、日本分別報道了該病毒[4-5]。美國出現與該病毒相關的heartland病毒[6]，2019年越南在回顧性病例研究中證實當地存在SFTSV[7]。SFTSV目前在全球范圍內廣泛傳播，截至2018年我國在25個省份報道了該病例，共報道病例11 995例，實驗室確診病例7 721例，病死率達10.5%[8]。SFTS主要的傳播途徑是蜱蟲叮咬，但是已證實直接接觸患者血液、體液也可以人人傳播[9]。遼寧省作為最早出現該疾病的幾個省份之一，確診病例主要集中在遼寧東部的丹東市，前期工作中我們對遼寧東部地區的病例進行了系統的總結分析[10-11]。近年來遼寧東部地區SFTS發病率逐漸降低，但遼寧南部地區確診病例卻逐漸增多，尚缺乏遼寧南部地區病例特征、預后和預后影響因素的分析。本研究將2018—2020年遼寧南部地區大連市確診的SFTS病例作為研究對象，分析其臨床特征、預后及其影響因素，為提高危重患者的治愈率提供指導。

1 對象與方法

1.1 臨床病例 收集2018年1月—2020年7月大連市疾病預防控制中心確診的SFTS患者112例。所有病例均是根據《發熱伴血小板減少綜合征防治指南》[12]進行診斷，所有病例血清檢測SFTSV核酸均為陽性(均采用熒光PCR技術進行鑒定，試劑盒采用中山生物生產新布尼亞病毒核酸檢測試劑盒)。本研究已通過中國醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批。

1.2 納入指標 在本研究中，納入指標包括患者年齡、發病到入院間隔、住院時間、感染途徑、臨床特征以及實驗室檢查結果等。

1.3 統計分析 應用SPSS 21.0軟件進行數據分析，滿足正態分布的變量，采用獨立樣本t檢驗，偏態分布的變量采用四分位數表示，組間比較通過非參數檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，采用χ2檢驗進行組間比較，logistic回歸分析判斷與患者死亡相關危險因素。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學及患者基本信息 本研究共納入112例患者，男性58例，女性54例。死亡病例33例，病死率達29.5%。患者年齡分布在8～89歲，其中≥60歲的患者78例(69.6%)。所有患者發病時間分布在5—10月，以6～8月份較為集中，共81例患者(72.3%)；患者職業以農民居多，共91例(81.3%)；均為散發病例，其中33例有明確的蜱蟲叮咬史，3例患者接觸過因該疾病死亡患者的體液或者血液后而感染。其他患者雖無明確的蜱蟲叮咬史，但均有野外工作史。77例(68.8%)患者合并有其他疾病，其中合并高血壓患者27例，合并糖尿病患者21例，合并房顫患者4例，合并支氣管炎患者11例，1例患者合并丙型病毒炎肝炎，1例患者合并乙型病毒性肝炎。死亡組患者合并糖尿病、高血壓、房顫的比例高于存活組，兩者之間差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 SFTS患者存活組與死亡組基本資料比較

2.2 患者臨床癥狀以及體征 患者入院時主要表現為發熱，其次是乏力、惡心、腹瀉、嘔吐、厭食等消化道癥狀以及淋巴結腫大，部分患者出現皮疹、腹痛、咳嗽咳痰表現。嚴重患者出現神經系統癥狀和出血癥狀，神經系統癥狀主要表現是舌顫、反應遲緩、表情淡漠，嚴重者出現意識障礙。出血主要表現為瘀點、瘀斑、牙齦出血、消化道出血等。存活組與死亡組兩組患者在入院時出現神經系統癥狀和出血比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 SFTS患者存活組與死亡組臨床癥狀比較(例)

2.3 實驗室檢測結果 SFTS患者往往會出現白細胞(WBC)和血小板(PLT)的降低。分析SFTS患者入院時的實驗室檢測結果顯示，存活組患者和死亡組患者均出現了血小板的降低，同時可能伴有肝酶、心肌酶的升高，腎功能、凝血等指標的升高。存活組和死亡組患者實驗室檢測結果比較，鈣離子(Ca2+)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(APTT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清清蛋白(ALB)、PLT、C反應蛋白(CRP)、病毒載量各組比較，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 SFTS患者存活組與死亡組實驗室檢測結果比較

2.4 SFTS患者預后相關因素分析 單因素分析共納入17個實驗室指標和13個臨床特征評估與存活組、死亡組之間的關系，結果表明，存活組與死亡組患者在年齡、基礎疾病、住院時間，以及入院時合并神經系統癥狀或者出血表現，Ca2+、ALT、AST、LDH、CK、Cr、BUN、PT、APTT、ALB、PLT、CRP、病毒載量水平之間存在差異(均P<0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素納入logistic分析中，結果病毒載量水平、早期出現神經系統癥狀、出血表現、CK>170 U/L可作為患者預后的影響因素。見表4。

表4 SFTS患者預后相關因素logistic分析結果

3 討論

SFTS屬于新發感染病，無特異性較高的臨床癥狀和實驗室指標，早期確診困難，需要與其他蜱傳疾病相鑒別，該疾病目前尚無早期的診斷手段和明確的治療方案，早期識別，早期對癥治療是降低病死率的有效手段。據報道在2009年發現該疾病，初始病死率高達30%[1]，我國平均病死率為10.5%[8]。遼寧省是SFTS發病率較高的省份，近年來確診病例不斷增加。前期研究發現，遼寧東部地區SFTS病死率已經從發病初的12.1%降至3.2%[10]，但目前遼南大連地區病死率仍然高達29.5%。前期研究[10]對遼寧東部地區患者的臨床特征以及預后相關因素進行分析，本研究結果表明兩地病例臨床特征以及預后影響因素無明顯差異。

SFTS病例多分布在4—10月，7、8月為高發月份，農民和丘陵、山地工作者屬于高發人群，因其工作環境更易接觸到蜱蟲，感染的概率更大。SFTS主要的傳播途徑是蜱蟲叮咬，接觸患者的體液或者血液也可能引起人人傳播。研究[13]表明，感染途徑不同可能導致患者不同的結局，通過接觸患者體液血液而感染的病例往往癥狀較輕，預后較好。本研究發生人際傳播的3例感染者，其中1例患者死亡。在人際傳播引起的聚集性發病研究中，并非所有接觸患者血液體液的人都會感染，3例感染患者中1例死亡，其余兩例存活，人際傳播可能與遺傳易感性有關[14]。在本研究中，蜱蟲叮咬在危重組與普通組之間的差異不具備統計學意義。多項研究[15-16]表明，年齡因素可以作為SFTS患者死亡的獨立危險因素，本研究結果與此一致，可能是因為高年齡組患者的免疫力較差，在SFTSV感染動物試驗中發現免疫力正常的大鼠對SFTSV不敏感，但是基因敲除免疫缺陷的鼠會出現嚴重癥狀，甚至死亡。

SFTSV具有泛噬性，會對人體的各個器官、細胞產生損傷，引起相應的臨床癥狀和實驗室指標的升高。SFTS患者臨床癥狀表現為發熱、乏力、厭食、惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及肌肉酸痛、咳嗽、咳痰、淋巴結腫大等表現，嚴重患者會出現瘀血、瘀斑、消化道出血等出血癥狀，或者舌體、肢體顫動、神志不清等神經系統癥狀，神經系統癥狀和出血表現可以作為判斷患者預后不良的預測指標[10,17]。本研究中33例死亡患者，入院時30例患者已經出現神經系統癥狀，16例患者出現出血癥狀。logistic分析結果顯示，早期神經系統表現和出血表現可作為影響患者預后的因素。當患者合并基礎疾病時，會增加患者病死率。本研究高血壓、糖尿病、房顫三個指標，存活組與死亡組患者比較，差異均具有統計學意義。研究顯示，當患者合并慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病時患者的死亡風險升高[18]。

研究[19-20]顯示，SFTS實驗室指標的變化可用來預測患者疾病進展，患者預后。SFTSV可以侵襲患者各個器官，在本研究中患者會出現不同程度的肝、腎、心肌、血液受損的癥狀，出現ALT、AST升高，ALB的降低反映肝臟受損的情況。研究發現，患者以肝酶升高為主，較少出現膽紅素的異常，反映以肝細胞受損為主。死亡組患者出現明顯的凝血功能異常，PT時間延長，APTT降低，存活組與死亡組患者之間差異具有統計學意義。BUN、Cr的變化反映腎受損嚴重程度，死亡組患者較存活組患者升高明顯，而在存活組患者中大多數患者的BUN水平正常，肌酐輕微升高。本研究中，AST/ALT的水平升高，提示AST水平的升高不僅是肝功能受損引起，還包括心肌功能的受損。LDH、CK升高明顯，CK可作為預測患者預后的指標。研究[21-22]顯示，LDH水平升高可作為SFTS患者死亡的獨立危險因素。CRP水平反映患者細菌病毒感染程度，死亡組患者出現明顯升高。SFTS患者往往伴有不同程度的離子紊亂，主要表現為低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥，K+和Na+降低兩組間差異并不具有統計學意義，Ca2+降低兩組間差異存在統計學意義。

病毒載量的變化對于預測患者的疾病進展具有一定的價值，持續的病毒載量檢測可以用于判斷患者所處疾病階段以及預后。在本研究中，存活組與死亡組患者入院時病毒載量具有明顯的差異，且可作為患者預后的預測指標。研究[21]表明，在疾病的不同階段病毒載量有變化。發熱期存活組與死亡組患者病毒載量都處于一個較高的水平，在多器官功能障礙期，存活組患者體內病毒開始逐漸清除，而死亡組患者病毒載量仍處于較高水平，對于判斷疾病進展有一定的幫助。本研究局限之處是未對患者不同階段的病毒載量進行對比研究，缺乏患者治療過程中細胞因子水平變化的相關數據，無法判斷細胞因子水平在SFTS疾病進展中的作用。

目前，SFTS患者的治療仍以對癥治療為主，利巴韋林治療SFTS存在爭議性，血漿置換能夠讓進展迅速的SFTS患者臨床特征和實驗室指標得到改善，但是能否降低SFTS患者的病死率還未證實。目前一項回顧性研究[23]提示,鈣通道阻滯劑可有效降低SFTS病死率，也許可為SFTS治療提供依據，開發有效預防SFTS疫苗以及治療藥物依舊是目前該疾病的研究重點。

綜上所述，遼寧南部大連地區SFTS患者的臨床特征和預后影響因素分析結果與遼寧東部地區無明顯差異，但目前大連地區病死率卻遠高于遼寧東部等地區，大連地區高病死率的原因是否與兩地病毒株和毒力差異，以及兩地臨床治療差異等相關，需要進一步的研究闡明。