抗感染治療和抗菌藥物管理-ASHP 2019年中會議綜述

鄒羽真，張 波，范洪偉

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.藥劑科; 2.感染科，北京 100730)

美國衛生系統藥師協會(American Society of Health-System Pharmacists，ASHP)成立于1942年，是迄今為止全世界最大的藥師協會，2018年已有注冊會員四萬五千余人，會員人數依然在持續增長。ASHP主要成員為在醫院、衛生保健組織、家庭保健及其他衛生系統工作的藥師、藥學生和藥學技術人員。ASHP旨在倡導和支持在醫院、衛生系統、診所和其他各種藥物使用領域的藥師進行專業實踐活動，幫助藥師完成使人們達到最佳健康結局的使命。ASHP 75年來一直奮戰在努力改善藥物使用的最前沿，其愿景是希望所有人在任何時候都能夠安全、有效、合理地使用藥物。

1 ASHP 年中會議(ASHP Midyear)簡介

ASHP大會每年舉辦兩次，規模最大的年中會議(ASHP Midyear)在每年圣誕節前舉辦，而規模稍小的夏季會議(summer conference)在每年6月舉辦。筆者有幸參加了2019年12月8—12日在美國拉斯維加斯舉辦的年中大會，此次年中會議是一次規模空前的藥學盛會，參會人數達到兩萬五千余人。會議歷時5 d，共有十幾個分會場，會議形式規模多樣化，除有大量報告(共有約150個講題)外，還有豐富多彩的圓桌討論會、論文海報展廳、贊助商展覽會，以及自由交流見面會等交流形式。會議近150個講題主要是關于臨床藥物治療方面，包括抗感染領域14個、抗腫瘤領域8個、慢病管理17個、疼痛管理9個、精神科用藥6個、特殊人群用藥7個、新藥及新技術進展13個、無菌靜脈藥物配制7個、急重癥領域11個等，另外還有關于藥房管理與培訓、藥師職業心理建設或職業發展等內容的講題21個，以及關于藥物經濟學與醫保支付的講題8個。

本文通訊作者張波作為筆者所在醫院抗菌藥物管理(antimicrobial stewardship program，ASP)的負責人之一，在此次會議上進行了匯報，介紹醫院自2015年開展ASP以來的進展及取得的成果。ASP也是國際藥學工作者的工作重點之一，筆者作為醫院ASP藥師之一，通過參與此次會議并聆聽抗感染領域的講題收獲很多，特此分享。

2 抗感染治療的前沿發展

2.1 菌血癥(bacteremia) 目前，對于菌血癥的抗感染療程，會議專家認為非復雜性菌血癥無需持續使用抗菌藥物14 d以上[1]。ASHP會議上分享的最新研究[2]指出，抗感染療程可以更短，該研究納入604例體溫正常、血流動力穩定至少48 h的革蘭陰性(G-)桿菌引起的菌血癥患者(其中68%為泌尿系來源，90%為大腸埃希菌)，隨機將患者分為兩組，分別為總療程7 d組(n=306)和14 d組(n=298)，兩組療效(90天全因死亡率、再入院率、緩解率和住院日數)均無差異。

我國臨床醫生一般習慣性認為血流感染必須靜脈使用抗菌藥物“重拳猛擊”，國際同行亦然。ASHP會議上分享的最新研究結果[3]對此種用藥方式提出了挑戰，研究腸桿菌引起的血流感染，在常規靜脈治療5 d之后，序貫使用口服藥物組(n=739)，對比繼續使用靜脈給藥組(n=739)，30天死亡率(HR1.03；95%CI0.82～1.30)和復發率(HR0.82；95%CI0.33～2.01)無差異，且口服給藥組住院日更短[IVR5 d(IQR3～8 d)VSIVR7 d(IQR4～14 d)，P<0.01]。一項關于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌血癥的研究[4]表明，門診口服治療組(n=70)與門診靜脈治療組(n=422)90天治療失敗率無差異(aHR0.379，95%CI0.131～1.101)，但是，口服治療組90天復發率更低(aHR0.603，95%CI0.388～0.937)。因此，研究指出對于MRSA菌血癥的門診患者，口服治療至少與靜脈治療療效相等。當然，具體給藥途徑應當根據具體病例而確定。

ASHP會議上強調對于耐碳青酶烯類腸桿菌(CRE)引起的血流感染，不再推薦多粘菌素(28天療效不滿意，30天全因死亡率高于其他方案)[5-6]，目前常用的聯合給藥方案(如碳青霉烯、多粘菌素、替加環素、氨基糖苷等兩兩組合)存在治愈率低、腎損傷發生率高等問題[6-7]。研究推薦使用美國食品藥品監督管理局(FDA)近期批準上市的含有新型酶抑制劑成分的復方制劑，如頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/vaborbactam、亞胺培南/Relebactam等藥物。

ASHP會議上主張使用藥時曲線下面積與最小抑菌濃度的比值(AUC/MIC)的指標解讀萬古霉素的血藥濃度，可以更準確地評估療效和不良反應，該指標優于僅參照萬古霉素谷濃度[13]。AUC24h目標范圍為400～600 mg/(h·L)，研究[14]顯示，如果AUC24h高于700 mg/(h·L)與腎損傷顯著相關。

2.3 艱難梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI) CDI是使用廣譜抗菌藥物一段時間后容易發生的以頻繁腹瀉為主要癥狀的腸道感染性疾病。ASHP會議上提出，CDI已經較以往呈現感染風險更高、致死率更高、復發率更高、定植性更高、社區獲得性病例更多、兒童患者更多、動物患病更多的趨勢。研究發現容易引起CDI的抗菌藥物具有腸道濃度高、抗菌譜廣(對于厚壁菌屬和擬桿菌屬抗菌活性強)的特點，大劑量、長療程和聯合應用抗菌藥物也增加CDI發生風險[15]。住院患者中約15%為艱難梭菌無癥狀定植者[16]，CDI診斷應同時符合臨床標準和檢驗標準[17]。臨床標準為新發原因未明的不成形糞便(24 h內至少3次)，檢驗標準為：①糞便鏡檢可見艱難梭菌或其毒素陽性，和/或②結腸鏡或組織病理發現假膜性腸炎。由于DNA聚合酶鏈式反應(PCR)檢測具有敏感性高、特異性低的特點[18]，CDI治愈后長達一個月PCR檢測仍可呈陽性，因此不以PCR方法作為CDI檢驗標準。會議還指出，對于CDI檢驗陰性的患者不建議反復檢測；對于無癥狀或正在應用導瀉藥物的患者不應檢測CDI；治療后應根據臨床癥狀判斷療效，不建議通過CDI反復檢驗判斷療效。

CDI的非藥物治療包括[16]：①停止使用導致CDI的廣譜抗菌藥物；②維持出入量和電解質平衡；③中斷使用質子泵抑制劑(PPIs)；④避免使用減少腸道蠕動的止瀉藥物；⑤嚴重病例需考慮外科治療。藥物治療需要根據初發、復發、頑固難治的病例來選擇不同的治療方案[16]，對于初發病例首選萬古霉素125 mg qid，口服，10 d；或非達霉素 200 mg bid，10 d。對于應用萬古霉素治療后復發病例，可選非達霉素 200 mg bid，10 d；或標準劑量萬古霉素給藥10 d之后以如下方案延長療程：萬古霉素125 mg bid，7 d+125 mg qd，7 d+125 mg q48～72 h，2～8周。對于頑固難治的病例可考慮萬古霉素延長療程、序貫給予其他藥物、糞便移植治療(fecal microbiota transplantation，FMT)，另外還可以選擇使用利福昔明、替加環素、硝唑尼特等藥物。而曾經的一線治療藥物甲硝唑由于MIC升高導致在結腸濃度不夠，出現了誘發耐藥、治療失敗率高、復發率高的問題而不再推薦[19-20]。艱難梭菌對于萬古霉素的MIC90為2 μg/mL，口服給藥125 mg之后糞便藥物濃度為MIC的100～1 000倍，更高的濃度與療效不相關，而對于正常菌群的影響更大，因此不推薦比125 mg更高的給藥劑量[21-22]。CDI復發的危險因素有高齡、免疫缺陷、CDI病史、原發疾病嚴重程度高、BI/NAP1/027菌株定植、不能停用抗菌藥物等[16]，目前未見研究證實，對于高危人群口服萬古霉素預防CDI會受益，因此不主張常規預防CDI。但對于既往感染過CDI的患者，一項隊列對照研究[23]納入557例CDI患者，其中227例進行預防，隨訪90 d預防組 CDI復發率為54.4%，而對照組為69.5%，需治療人數(number needed to treat, NNT)值為6.6。另一項研究[24]納入203例CDI患者，其中71例進行預防，隨訪4周預防組CDI復發率為4%，而對照組復發率27%，NNT值為5。綜合兩項研究，對于有CDI病史的患者可考慮口服萬古霉素預防CDI。

2.4 關于青霉素過敏 “青霉素過敏”問題是個具有爭議性的難題。ASHP會議分享了一個新觀點：在所有青霉素過敏患者中，只有約10%是IgE介導的I型過敏反應；約10%存在誤判的可能(如疾病癥狀、合并病毒感染等原因)，患者本人以為青霉素過敏，實際并不是；另外，還有約80%患者體內的青霉素抗體會隨著時間推移而衰減，在過敏反應發生后10年以上可能重新耐受青霉素類藥物[25-28]。“青霉素過敏”造成的藥物選擇困難與較差的臨床結局、較高的耐藥率、較大的藥物不良反應和較高的花費密切相關。對于“青霉素過敏”的患者，如何選擇其他β-內酰胺類藥物：①首先單環類如氨曲南是致敏性最低的β-內酰胺類藥物，與青霉素基本毫無交叉過敏性[28-29]；②碳青霉烯類藥物與青霉素的交叉過敏性<1%[30-31]；③頭孢類藥物與青霉素的交叉過敏性在不同研究中發生率分別為0.17%[32]、0.65%(兒童)[33]、1.13%[28]；交叉過敏性休克的發生率最高為0.002%[28]。不同頭孢類抗生素與青霉素的交叉過敏性不完全相同，頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯以及含酶抑制劑成分的復方藥物與阿莫西林具有類似的側鏈，與青霉素的交叉過敏性高于其他頭孢類藥物[33-34]。

對于青霉素明確過敏的患者是否可以選用交叉過敏性較低的頭孢類藥物，也具有爭議。自1959年至會議之時，美國共有27件與青霉素過敏相關的糾紛訴訟，法院傾向支持“缺乏足夠科學依據證明青霉素過敏患者禁用碳青霉烯、頭孢類抗生素”[35]。ASHP會議推薦的應對措施[36]是將青霉素過敏的危險程度進行分級：低度危險為非IgE介導的過敏史，且發生在10年以前；中度危險為非IgE介導的過敏史，發生在10年之內；高度危險則為IgE介導的速發型嚴重過敏反應史(危險最高的是過敏性休克)。根據危險程度從低到高可采取的措施為選擇任何頭孢類藥物，選擇與青霉素交叉過敏性較低的頭孢類藥物，在搶救措施齊備的條件下進行青霉素皮試和/或口服阿莫西林測試等[37]，不推薦一味地不選擇頭孢類藥物。在進行青霉素皮試之前應避免使用抑制組胺H1受體的藥物，包括各類抗過敏藥、酚噻嗪類藥物、特定的精神科藥物(如米氮平、喹硫平、曲唑酮、唑吡坦、多塞平)等，抗H2受體的抑酸藥、糖皮質激素不影響皮膚過敏試驗[38]。

3 ASP簡介

ASP的含義[39]是通過選擇最佳的劑量、療程、給藥途徑優化抗感染方案的多科室合作管理，旨在提高和評估抗菌藥物應用的合理性。ASP理念的建立是基于“影響病原菌耐藥性最重要的可修正風險因素是抗菌藥物使用”。因此，ASP的目標是使抗感染治療最優化，而非最小化。高質量的ASP工作主張醫療機構的感染控制部門、藥劑科、感染科、微生物室、信息部門、護理部(參與呼吸道護理、取病原學標本、引流管護理等環節)共同合作，包括但不限于處方系統中前后審核，結合醫療機構自身特點制定抗感染指南，宣教、鼓勵醫生常規評估抗感染方案等方式。其中最提倡的方式是實時地對使用重點監控藥物(如耐藥率升高、易于引發CDI的廣譜抗菌藥物)的病例進行審閱，監測該病例直至抗感染治療結束，在這個過程中若有干預意見，經ASP團隊討論后實時、有效、非強制性地反饋給處方醫生，并配合適當的宣教。本院ASP團隊也是采用以上方式，此方式成功與否的關鍵在于“溝通”[40]。

本次ASHP大會針對ASP的具體實施、培訓、指南更新或效果評估等內容的報告有4個。通訊作者在ASHP會議上的報告介紹了自2015年12月以來醫院開展的ASP工作：ASP團隊監控的重點藥物為氟喹諾酮類和碳青霉烯類注射制劑；ASP藥師負責每日通過信息系統獲取并記錄當日新開具上述藥物的病例的基本信息，包括主訴、診斷、現病史、伴隨疾病和既往史、過敏史，生命體征、感染相關的檢驗指標和現行的抗感染治療方案，若存在疑問，藥師將以上病例信息在包括感染科醫生在內的ASP團隊中進行匯報，并在當日將感染科醫生的干預意見以書面形式傳遞給處方醫生，并且ASP藥師規律性隨訪和記錄所有病例(包括干預和未干預)的轉歸。

本院ASP團隊于2015年成立時，團隊中只有2名感染科醫生和3名藥師，工作范圍僅覆蓋手術科室，2019年ASP團隊已經發展到3名感染科醫生和6名藥師，其中3名醫生和4名藥師赴新加坡接受過ASP專項培訓，工作范圍拓展到覆蓋手術科室、內科、急診科。2015年12月—2019年8月ASP團隊共隨訪8 454例抗菌藥物使用患者，其中1 512例進行干預，建議采納率為67.59%。ASP開展后，厄他培南、莫西沙星、環丙沙星、左氧氟沙星的抗菌藥物使用強度(antimicrobial use density，AUD)均有顯著下降，亞胺培南/西司他丁AUD持平，美羅培南AUD略有升高，而頭孢美唑和頭孢呋辛AUD顯著升高。2015和2016年(ASP開展前后)相比，胸外科手術預防使用抗菌藥物的合理使用率分別為37.15%(354/953)、69.75%(740/1 061)(P<0.001)，然而手術部位感染發生率無顯著性差異(分別為1.57%、1.70%，P>0.05)[41]。從2016年至2018年，各手術科室(婦產科、胸外科、普外科、整形外科、肝外科)的圍手術期感染率逐年下降。耐碳青霉烯類大腸埃希菌(CREC)和銅綠假單胞菌(CRPA)的檢出率2016年之后呈逐年下降趨勢，而耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)檢出率基本持平。

4 參會感想