MRI動脈期強(qiáng)化模式對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測價值

熊星，漆萬銀

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma,IMCC)發(fā)病率在原發(fā)性肝癌中第二位，占比約10%～20%且發(fā)病率有上升趨勢[1]。以手術(shù)根治性切除為主是IMCC主流治療方案，然后患者預(yù)后較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過40%[2-3]?，F(xiàn)有研究指出影響IMCC預(yù)后因素主要包括病灶大小、脈管侵犯、肝硬化背景、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣陽性以及腫瘤的多灶性等[4-7]。因此，明確IMCC術(shù)后預(yù)后影響因素對患者個體化治療方案的調(diào)整和制定有著重要的參考價值。目前，文獻(xiàn)提出了通過綜合IMCC預(yù)后危險因素建立Nomogram預(yù)測模型以實現(xiàn)對IMCC預(yù)后的評估[8-10]。然而，目前文獻(xiàn)多集中于臨床病理因素對IMCC預(yù)后模型的建立，聯(lián)合MR影像學(xué)征象仍鮮見文獻(xiàn)報道。本研究綜合分析通過建立對IMCC早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型，旨在為患者預(yù)后的評估提供客觀、量化的參考依據(jù)。

材料與方法

1.病例入組

搜集2013年1月-2018年6月本院手術(shù)治療的IMCC患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前未行放化療、射頻消融等相關(guān)治療；② 術(shù)后行MR檢查，檢查時間與手術(shù)間隔不超過1個月；③ 經(jīng)手術(shù)證實為IMCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)圖像欠佳或資料佚失；②合并其他惡性腫瘤或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.MR檢查

本研究使用的是3.0T超導(dǎo)MRI(3.0T Achieva，荷蘭)，相控體線圈，外覆呼吸門控。掃描序列T1WI同反相位，呼吸門控觸發(fā)T2WI。動態(tài)增強(qiáng)掃描包括動脈期(20～35 s)、門脈期(55～65 s)、肝實質(zhì)期(3～5 min)，注射點根據(jù)患者血管情況選擇手背靜脈或者肘靜脈用高壓注射器注射對比劑(釓貝酸葡胺)，注射流率2 mL/s，劑量0.1 mmol/kg。

3.MR征象提取

采集MR征象① 動脈期強(qiáng)化征象[11-12]：彌漫高強(qiáng)化(表現(xiàn)為腫瘤高強(qiáng)化區(qū)域占比瘤灶整體超過70%)、環(huán)形強(qiáng)化(瘤灶周緣呈高強(qiáng)化)以及彌漫低強(qiáng)化(圖1)。②靜脈或延遲期充盈缺損。③ 瘤周膽管擴(kuò)張。④ 肝包膜皺縮。⑤病灶形態(tài)：不規(guī)則/類圓形。⑥ 病灶數(shù)目：單灶/多灶。⑦ 病灶最大徑：若肝內(nèi)為多發(fā)病灶，則測量最大病灶。⑧肝硬化背景：存在/不存在。MR征象的提取由兩名具備副主任醫(yī)師職稱的影像診斷醫(yī)師共同閱片，并經(jīng)商討后達(dá)成一致意見。

圖1 IMCC動脈期強(qiáng)化征象。a)彌漫高強(qiáng)化；b)環(huán)形強(qiáng)化；c)彌漫低強(qiáng)化。

4.病例隨訪

患者手術(shù)后每隔3～6個月返院復(fù)查，影像學(xué)檢查包括腹部超聲、腹部CT、肝臟MRI或者全身PET，當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時即為隨訪終點，并將1年內(nèi)復(fù)發(fā)定義早期復(fù)發(fā)[13]。

5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

結(jié) 果

1.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析

經(jīng)過本研究設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)，最終納入IMCC患者共計92例，存在復(fù)發(fā)組30例、無復(fù)發(fā)組62例(圖2)。單因素分析顯示靜脈或延遲期充盈缺損、瘤周膽管擴(kuò)張、肝包膜皺縮、性別、年齡、病灶形態(tài)、病灶數(shù)目以及肝硬化背景與IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)無關(guān)(P>0.05)；另一方面，動脈期強(qiáng)化模式、病灶最大徑、T分期、N分期、分化程度、脈管侵犯以及瘤內(nèi)壞死與IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05，表1)。

圖2 研究病例入組的流程圖

表1 IMCC早期復(fù)發(fā)的單因素分析

2.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素分析

多因素分析顯示動脈期強(qiáng)化模式(OR=4.39,95%CI：1.04～18.62,P=0.045)，T分期(OR=5.73,95%CI：1.28～25.77,P=0.023)，分化程度(OR=0.021,95%CI：0.05～0.89,P=0.034)、脈管侵犯(OR=4.74,95%CI：1.13～19.87,P=0.034)、瘤內(nèi)壞死(OR=7.15,95%CI：1.27～40.26,P=0.026)是預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

3.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖預(yù)測模型的建立及驗證

基于多因素分析結(jié)果建立對IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型(圖3)。對各危險因素賦分結(jié)果顯示動脈期強(qiáng)化模式(彌漫高強(qiáng)化，0分；環(huán)形強(qiáng)化，35分；彌漫低強(qiáng)化，100分)、T分期(T1-2，0分；T3-4，72分)、分化程度(低分化，61分；中高分化，0分)、瘤內(nèi)壞死(不存在，0分；存在，70分)。

圖3 IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖。 圖4 IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線。 圖5 Model-whole(動脈期強(qiáng)化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死)對比Model-part(T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死)的決策曲線分析。

對預(yù)測模型的校準(zhǔn)度評估顯示通過觀察校準(zhǔn)曲線可得出(圖4)，模型的預(yù)測值及實際觀察值擬合較好。此外，Brier系數(shù)等于0.099，模型的預(yù)測校準(zhǔn)能力較好。

對預(yù)測模型的區(qū)分度評估顯示該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)，提示該預(yù)測模型具備較好的區(qū)分能力。

4.MR動脈期強(qiáng)化模式對IMCC術(shù)后早期預(yù)測模型貢獻(xiàn)度

以動脈期強(qiáng)化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死作為預(yù)測因子時，該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)。不納入動脈期強(qiáng)化模式建立Model-part時該模型的C-index降低為0.878(95%CI：0.839～0.918)；此外，決策曲線分析顯示Model-whole與Model-part比較體現(xiàn)出更高的凈獲益(圖5)。

討 論

手術(shù)根治性切除是IMCC唯一有效的治療方案，由于手術(shù)根治率較低且術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率仍較高，限制了手術(shù)方案的總體獲益。針對IMCC術(shù)后不良預(yù)后危險因素的評估是目前研究熱點，尚無統(tǒng)一定論。列線圖是能夠簡化、直觀、可視化表達(dá)各因子對結(jié)局變量的預(yù)測價值，實現(xiàn)對結(jié)節(jié)變量的量化預(yù)測。有鑒于此，本研究在綜合既往臨床病理因素的列線圖基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合MR影像學(xué)征象，為開發(fā)新的預(yù)測因子，完善預(yù)測模型的客觀全面性提供有效的參考工具。

本研究針對IMCC預(yù)后因子，最終入組建模的指標(biāo)包括動脈期強(qiáng)化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死；更高的T分期、分化程度更差、瘤內(nèi)壞死以及動脈期彌漫低強(qiáng)化與IMCC不良預(yù)后密切關(guān)聯(lián)。一項meta分析結(jié)果表明[6]低分化的膽管細(xì)胞癌預(yù)后往往更差；Zhou等[14]研究指出膽管細(xì)胞癌容易發(fā)生瘤灶壞死且發(fā)生壞死的瘤灶預(yù)后更差,本研究亦得到類似結(jié)果。值得一提的是本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)動脈期彌漫低強(qiáng)化是預(yù)測IMCC不良預(yù)后的獨立危險因素。筆者綜合既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其原因可能在于Baheti等[15]研究提出IMCC動脈期彌漫低強(qiáng)化的病理基礎(chǔ)是病灶壞死率更高造成的。既往發(fā)現(xiàn)[16-17]IMCC在CT或MRI增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動脈期強(qiáng)化明顯時此類病灶相對于動脈期低強(qiáng)化者的侵襲性更低且總體生存率更好。另一方面，針對MRI動脈期乏血供特點亦是造成IMCC不良預(yù)后的重要危險因素,本研究結(jié)果與之相符[18-19]。Kang等[20]研究發(fā)現(xiàn)分化程度較好的IMCC動脈期強(qiáng)化程度更好，而分化差的類型由于較多的壞死更易表現(xiàn)為動脈期低強(qiáng)化。由此推測，瘤灶動脈期低強(qiáng)化與更低的分化程度相關(guān)聯(lián)，造成其較差的預(yù)后。

為建立預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖，本研究以動脈期強(qiáng)化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死作為預(yù)測因子時，該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)；且該模型的校準(zhǔn)曲線及Brier系數(shù)表現(xiàn)較好，提示本研究建立預(yù)測模型具有較好的臨床應(yīng)用價值。此外，在不納入動脈期強(qiáng)化模式建立Model-part時，該模型的C-index降低為0.878(95%CI：0.839～0.918)；相應(yīng)的決策曲線分析亦顯示Model-whole與Model-part比較體現(xiàn)出更高的凈獲益，此結(jié)果很好地說明了MR動脈期強(qiáng)化模式對預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要貢獻(xiàn)價值。

綜上所述，本研究綜合臨床病理因素及影像學(xué)指標(biāo)建立了預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型。更進(jìn)一步證明了MR動脈期強(qiáng)化模式對預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要性，動脈期彌漫低強(qiáng)化的類型預(yù)后更差。本研究亦存在一定的局限性首先是本研究屬于單中心研究，可能存在一定程度的選擇偏倚；其次，本研究入組病例數(shù)有限，有待進(jìn)一步擴(kuò)充分析。