基于ADC影像組學鑒別診斷兒童髓母細胞瘤與間變型室管膜瘤

莊義江，黃鈺純，唐雨曼，曾洪武

髓母細胞瘤是兒童幕下最常見的惡性腫瘤，約占兒童中樞神經系統惡性腫瘤的20%[1]，容易發生遠處轉移[2]。室管膜瘤是兒童第三常見中樞神經系統腫瘤[3]，間變型室管膜瘤是室管膜瘤的一個亞型。根據2016年WHO分型屬于Ⅲ型，同樣具有侵襲性、易復發等特點[4]。兩者的治療方法、預后及管理各有不同[5]。常規影像學這兩類腫瘤的表現有一定重疊，均好發于10歲以下兒童，影像學均可表現為囊實性占位、侵犯于第四腦室、彌散受限等特點。僅憑常規影像學難以鑒別兩者。研究表明[6]ADC值對兒童后顱窩腫瘤的鑒別診斷具有一定價值[7,8]，但對部分低分化腫瘤如髓母細胞瘤及間變型室管膜瘤，其ADC值區間存在部分重疊，對其鑒別診斷的價值有限。影像組學基于影像圖像數據的深層次挖掘得到腫瘤更多的影像特征，結合臨床信息從而進行客觀的無創診治、預后分析[9]。目前已廣泛應用于直腸癌[10]、胃癌[11]等惡性腫瘤研究。本研究旨在探討基于ADC的影像組學在兒童幕下髓母細胞瘤與間變型室管膜瘤的鑒別診斷價值。

材料與方法

1.患者資料

搜集2011年-2020年經病理證實的髓母細胞瘤患者及間變型室管膜瘤患者的臨床資料及影像數據。納入標準：行頭顱磁共振檢查；經手術后組織病理證實為髓母細胞瘤及間變型室管膜瘤。排除標準：ADC圖像有偽影；未進行ADC掃描者。

2.MRI檢查

掃描設備為Siemens Skyra 3.0T超導型MR掃描儀或GE Signa 1.5T超導型MR掃描儀。3.0T超導型MR掃描儀DWI掃描參數：b=0 s/mm及b=1000 s/mm，TR 3170 ms，TE 100 ms；T1WI掃描參數：TR 1800 ms，TE 42 ms；T2WI掃描參數：TR 2300 ms，TE 108 ms；FLAIR掃描參數：TR 9000 ms，TE 134 ms；層厚均為6 mm，FOV 230 mm。1.5T超導型MR掃描儀DWI掃描參數：b=0 s/mm及b=800 s/mm，TR 4000 ms，TE 82 ms；T1WI掃描參數：TR 1800 ms，TE 30 ms；T2WI掃描參數：TR 4600 ms，TE 122 ms；FLAIR掃描參數：TR 8600 ms，TE 150 ms；層厚均為6 mm，FOV 240 mm。增強掃描使用對比劑Gd-DTPA，以0.1 mmol/kg手推靜脈注射，注射后立即采集圖像。ADC=ln(S低/S高)/(b高-b低)，S低與S高分別為低b值及高b值所測得的DWI信號強度。

3.MRI常規影像學特征評價

由兩名經專業培訓的放射科醫生分別評估患兒常規影像學特征。存在分歧時經討論達成共識。常規MRI影像學特征：①囊變：圓形或類圓形病變，T2WI呈高信號，T1WI及FLAIR呈低信號或等信號，增強后無強化；②壞死：不規則病變，T2WI呈高信號，T1WI及FLAIR呈低信號，增強后無強化；③瘤周水腫：腫瘤周圍FLAIR不規則片狀高信號區；④彌散受限：DWI呈高信號，同時ADC呈低信號；⑤融蠟征：腫瘤呈塑形生長，疝入枕骨大孔；⑥強化范圍：與常規平掃對比，以強化區域是否>50%為界限分為兩類(圖1)。

4.圖像感興趣區(regionsofinterest，ROI)分隔及特征提取

由兩名經專業培訓的放射科醫生分別勾畫腫瘤ROI以分析病灶及影像組學特征提取的一致性。將患兒的FLAIR圖導入ITK-SNAP軟件(3.8.0-beta，http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)，選取腫瘤最大層面手動勾畫腫瘤邊緣(包括囊變、壞死，不包括瘤周水腫)，保存ROI為segmentation。將ROI及ADC圖導入3D slice軟件(4.11.0,https://www.slicer.org)，使用3D slice軟件的radiomicsmodel進行特征提取。采用sitkBSpline插值對ADC圖進行重采樣，重采樣體素為(1，1，1)；禁用ADC圖像標準化(參考https://github.com/Radiomics/pyradiomics/tree/master/examples/exampleSettings/exampleMR_3mm.yaml，標準化會改變圖像ADC的絕對數值)。使用高斯濾波器(sigma分別為1.0、2.0及3.0)及小波變換，派生新的圖像。在原始圖像及派生圖像上進行影像組學特征提取。特征提取公式見https：//pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/。

5.模型構建及評估

利用支持向量機(support vector machine,SVM)進行模型構建，采用留一法(leave-one-out cross validation)進行模型驗證。首先進行兩名醫師組間影像組學特征的一致性檢驗，選取ICC>0.75的特征[12]；然后采用log函數轉換對篩選后的影像組學特征進行標準化，最后采用最小絕對收縮與選擇算子算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)篩選影像組學特征。將篩選所得影像組學特征作為組學特征組；將有統計學意義的臨床資料及常規MRI影像學特征作為臨床特征組；將上述經篩選后的所有特征及臨床資料作為綜合組；利用SVM分別構建3個模型，采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估模型的分類效能，并計算其曲線下面積(area under the curve，AUC)。采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)，計算不同閾值概率下的凈效益，進一步評估該模型的臨床用途。

6.統計學方法

使用R軟件(版本3.5.3 https://www.r-project.org)分析影像組學特征、構建模型及評價模型。采用“irr”庫進行兩觀察者間一致性檢驗；采用“glmnet”庫進行LASSO回歸分析；采用“e1071”庫進行SVM模型構建；采用“pROC”庫繪制ROC 曲線；采用“rmda”庫計算DCA。

結 果

1.臨床資料與常規MRI影像學特征

經納排標準，共納入髓母細胞瘤24例(男13例，女11例)，間變型室管膜瘤14例(男8例，女6例)，年齡分別為3～13歲(7.25±2.83 )、1～13歲(3.93±3.2)。兩組間年齡、彌散受限及融蠟征差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 臨床資料、常規MRI影像學特征比較

圖2 流程圖分別表示圖像搜集及ROI分割、特征提取、特征篩選、模型構建、模型驗證及評價。

2.影像組學分類器構建和驗證

基于ADC圖，每幅圖像提取1130個影像組學特征，經一致性檢驗及LASSO回歸分析，最終篩選了8個組學特征作為組學特征組(圖3a、b)。分別為original_firstorder_10Percentile、logsigma1.0mm3D_glcm_Cluster-Shade、logsigma2.0mm3D_firstorder_Median、waveletLLH_glcm_Contrast、wavelet-LLH_glcm_Imc1、waveletLHL_firstorder_Mean、waveletLLL_firstorder_10Percentile、waveletLLL_gldm_LowGray LevelEmphasis。

圖3 采用最小絕對收縮與選擇算子算法(LASSO)篩選紋理特征。a)縱坐標代表可調參數(λ)的變化。橫坐標上方數字代表選擇的特征數目，下方代表可調參數logλ的大??；b)縱坐標代表不同的紋理特征系數隨可調參數logλ的變化情況；紅色線代表λ最小值為0.09時所選擇特征數目。

基于有統計學意義的臨床特征、有統計學意義的常規MRI影像特征、篩選的影像組學特征，分臨床特征組、組學特征組及綜合組構建分類器。其中臨床特征組的AUC面積為0.920(95% CI:0.8312～1，圖4a)，組學特征組的AUC面積為0.938(95% CI:0.8666～1，圖4b)，綜合組的AUC面積為0.979(95% CI:0.9438～1，圖4c)。決策曲線分析顯示當風險閾值>23%時(圖5中影像組學特征組與綜合組的交點)，綜合預測模型對患者的收益始終高于單獨使用。

圖4 ROC曲線圖，橫坐標代表特異性，縱坐標代表敏感性。a)臨床特征組ROC曲線，AUC面積0.920(95% CI:0.8312～1)；b)組學特征組ROC曲線，AUC面積0.938(95%CI:0.8666～1)；c)綜合組ROC曲線，AUC面積0.979(95% CI:0.9438～1)。

圖5 三組不同特征的決策曲線分析，橫坐標代表疾病發生風險，縱坐標代表患者凈收益率。當風險閾值>23%時(圖中組學特征組與綜合組的交點)，綜合組預測模型對患者收益始終高于單獨使用。

討 論

本研究基于ADC影像組學特征，結合臨床基本資料及常用的影像學征象，采用SVM構建分類模型，能有效區分髓母細胞瘤及間變型室管膜瘤，其區分能力高達97.9%。通過決策曲線進一步驗證當風險閾值>23%時，綜合預測模型對患者的收益始終高于單獨使用。結論為綜合采用臨床特征、常規影像特征及影像組學特征的分類器優于單獨應用其中某一類特征的分類器?；贏DC影像組學能有效區分兒童幕下髓母細胞瘤及間變型室管膜瘤，對兒童腫瘤的術前評估具有較大臨床價值。

兒童幕下髓母細胞瘤及室管膜瘤是最常見的兩類腫瘤[2]，間變型室管膜瘤是室管膜瘤的一類亞型，屬于WHO Ⅲ級。髓母細胞瘤根據其組織病理學可分5型[13]：①經典型髓母細胞瘤，呈典型或不典型菊團排列，由形態一致的致密圓形或卵圓形小細胞構成；②促纖維增生/結節型，表現為由致密的網狀纖維圍繞的圓形或卵圓形結節樣蒼白島結構；③廣泛結節型，表現為已分化神經細胞結節，形狀不規則，腫瘤細胞排列成線狀，被未分化的細胞間質分開，形似大理石圖案；④大細胞型，細胞核大而圓呈空泡狀，細胞質呈嗜酸性；⑤間變型，細胞之間相互包裹，核仁體積增大明顯，高度核分裂性。間變型室管膜瘤鏡下示瘤細胞呈“菊”形團樣排列，核分裂活躍，異形明顯，圍繞血管排列，伴血管增生及假柵欄狀壞死[14]。

MRI是術前評估這兩類腫瘤的重要方法。影像學上兩類腫瘤均可有囊變、壞死；可伴或不伴有瘤周水腫；兩者強化程度多變[15]。“融蠟征”(鉆縫樣生長)能否鑒別這兩類腫瘤仍存在爭議[16]。同時間變型室管膜瘤屬于WHO Ⅲ級腫瘤，惡性程度較高，影像上同樣可存在DWI彌散受限。本研究通過對患兒的臨床信息(年齡、性別)及常規影像征象(囊變、壞死、彌散受限、強化程度、瘤周水腫、“融蠟征”)進行統計學分析，結果表明年齡、彌散受限、“融蠟征”具有統計學意義(P<0.05)。取這3類特征組成臨床特征組，采用SVM構建分類模型，其AUC面積0.920(95% CI:0.8312～1)。表明年齡、彌散受限及“融蠟征”可有效鑒別髓母細胞瘤及間變型室管膜瘤。

影像組學由Lambin[17]等首次提出，該方法基于影像圖像感興趣區提取定量的影像組學特征(形狀特征、一階特征、二階紋理特征)，利用機器學習、回歸分析等方式構建模型，實現對疾病客觀的量化分析?；诔Ｒ嶵1WI、T2WI、T1WI增強及ADC的影像組學在鑒別兒童腫瘤方面具有重要價值[18-20]。許珂等[18]比較了49例室管膜瘤及48例髓母細胞瘤的T2WI灰度直方圖特征，結果表明該特征能有效鑒別兩類腫瘤，其AUC最高達0.93。Fetit等[19]基于T1WI及T2WI的影像組學特征(直方圖及一階特征)構建的SVM模型，在兒童后顱窩腫瘤的鑒別效能達0.86。Dong等[21]基于T1WI增強及ADC圖提取188個影像組學特征(包括形態特征、直方圖特征、一階特征)，用3種不同的特征篩選方式及4種不同的機器學習模型構建了12個分類模型。結果顯示AUC最高可達0.91(特征篩選使用逐步回歸法，機器學習模型使用隨機森林)，同時發現使用隨機森林及支持向量機構建模型時，兩者鑒別診斷效能差異不具有統計學意義(P=0.627)。本研究基于ADC圖像提取更多的影像組學特征(形態特征、直方圖特征、一階特征及二階紋理特征共1130個)，利用一致性分析及LASSO回歸篩選特征，采用SVM構建模型，其AUC達0.94(95% CI:0.8666～1)。證明了ADC影像組學的鑒別診斷價值，同時也表明更多的影像組學特征及特征篩選方法，有助于提高模型的鑒別診斷效能。

影像組學特征結合臨床基本信息及常規影像學特征，能進一步提高模型預測的準確性。Huang[22]等研究表明基于CT的影像組學列線圖，結合臨床基本信息后明顯提高了預測模型的準確度，使患者收益最大化。本研究證實了影像組學標簽結合常規MRI特征、臨床特征后，其預測模型AUC面積為0.979(95% CI:0.9438～1)，優于單獨使用。采用決策曲線表明當風險閾值>23%時，綜合預測模型對患者的收益始終高于單獨使用。

本研究的局限性：①共搜集髓母細胞瘤24例，間變型室管膜瘤14例。兩者比例為12:7，樣本量仍有進一步提升空間。②所有案例均來自于深圳市兒童醫院，缺少其他醫學影像中心的外部驗證。在其他醫學影像中心，本研究的重復性、泛化性仍有待進一步驗證。③對腫瘤感興趣區的勾畫，仍采用人眼識別最大層面，手工勾畫的方式進行，無法避免人為主觀因素影像。未來我們期待能與其他醫學影像中心合作并采用全自動分隔圖像方法，自動提取組學特征，構建新的預測模型；進一步驗證本研究的魯棒性及有效性。

綜上所述，本研究首次基于ADC圖提取影像組學特征并結合年齡、彌散受限、“融蠟征”構建SVM分類器模型。該模型對兒童髓母細胞瘤與間變型室管膜瘤的區分能力高達97.9%，在兒童髓母細胞瘤與間變型室管膜瘤的鑒別診斷中具有重要價值，能為兒童后顱窩腫瘤的術前分類提供可靠依據。