慢性腎臟病患者血清Periostin水平與左心室肥厚的相關(guān)性研究

王永艷，林紅麗，李玉耕，于晶，魏陵博，朱棟棟

慢性腎臟病（CKD）是指腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異常時(shí)間超過3個(gè)月；若未能及時(shí)有效控制病情，腎功能會(huì)出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損害，一旦進(jìn)入到終末期腎臟病階段，只能通過透析或腎移植來維持患者生命［1］。左心室肥厚（LVH）是CKD 患者常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌質(zhì)量增加等心室重塑征象［2］。LVH的出現(xiàn)常提示CKD患者預(yù)后不良，發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、卒中等疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高［3］。Periostin是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在機(jī)體受到機(jī)械應(yīng)力損傷時(shí)，其可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及傷口修復(fù)［4］。研究發(fā)現(xiàn)，Periostin 是早期腎小管損傷的標(biāo)志物，其表達(dá)水平與腎臟受損情況密切相關(guān)［5］；另一方面，Periostin 可通過調(diào)節(jié)纖維化進(jìn)展參與心室重塑，加劇心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展［6］。目前國(guó)內(nèi)外尚未見臨床研究分析血清Periostin 與CKD 患者LVH 的關(guān)系，該指標(biāo)能否作為CKD患者并發(fā)LVH的生物學(xué)標(biāo)志物尚不清楚。本研究分析了CKD 患者血清Periostin 與LVH 的相關(guān)性，以期為臨床評(píng)估CKD 的心室重塑狀況提供新的指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2020年12月青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院收治的CKD 患者136 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》［7］中CKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）未接受透析治療。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病。（2）伴有嚴(yán)重感染。（3）并發(fā)急性腎損傷、自身免疫性腎損傷。（4）近1個(gè)月接受外科手術(shù)治療。（5）先天性心臟病。（6）妊娠或哺乳期女性。另選取同期在我院體檢的健康志愿者30例作為對(duì)照組，體檢顯示腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常。所有研究對(duì)象對(duì)本次研究?jī)?nèi)容均知情同意，本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：LS-2019-01-02）。

1.2 分組 根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）將CKD 患者分為5 期［7］，其中eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）為Ⅰ期，60～89 mL/（min·1.73 m2）為Ⅱ期，30～59 mL/（min·1.73 m2）為Ⅲ期，15～29 mL/（min·1.73 m2）為Ⅳ期，＜15 mL/（min·1.73 m2）為Ⅴ期。參照文獻(xiàn)［8］，將Ⅰ～Ⅱ期患者納入A 組（56 例），Ⅲ期患者納入B 組（38 例），Ⅳ～Ⅴ期患者納入C 組（42 例）。CKD 患者在入組后、對(duì)照組在體檢時(shí)采用彩色多普勒超聲（飛利浦IE33）進(jìn)行心臟超聲檢查，根據(jù)M 型超聲的立方體法計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。參照《亞洲高血壓并發(fā)左心室肥厚診治專家共識(shí)》［9］，男性 LVMI≥115 g/m2、女性 LVMI≥95 g/m2則可診斷為L(zhǎng)VH；將合并LVH的患者納入LVH組，將不存在LVH的患者納入到非LVH組。

1.3 資料收集 收集所有研究對(duì)象的一般臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓等。抽取所有研究對(duì)象的空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，提取血清。采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600）檢測(cè)同型半胱氨酸（HCY）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Periostin 水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，所有檢測(cè)步驟均嚴(yán)格遵循試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間多重比較時(shí)檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用Bonferroni 法校正。采用Pearson 相關(guān)分析CKD 患者血清Periostin 與其他指標(biāo)的相關(guān)性，采用多因素Logistic 回歸方程分析CKD 患者并發(fā)LVH的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分期的CKD 患者及對(duì)照組的臨床資料比較 各組間性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組、A 組、B 組和C 組的收縮壓、舒張壓、HCY、SCr、BUN、LVMI、Periostin 均逐漸升高，且兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C 組合并LVH 比例高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.017），見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data of CKD patients between the four groups表1 不同分期CKD患者和對(duì)照組的臨床資料比較

2.2 CKD患者血清Periostin與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 相關(guān)分析顯示，CKD 患者血清Periostin 與年齡、BMI、舒張壓均無明顯的相關(guān)性（P＞0.05），與收縮壓、HCY、SCr、BUN、LVMI 均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Correlation analysis of serum Periostin and other indicators in CKD patients表2 CKD患者臨床指標(biāo)與血清Periostin的相關(guān)性分析

2.3 LVH 組和非LVH 組臨床資料比較 LVH 組和非LVH組的性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVH 組的收縮壓、舒張壓、HCY、SCr、BUN、LVMI、Periostin 均高于非LVH 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of relevant data between LVH group and non-LVH group表3 LVH組和非LVH組的相關(guān)資料比較

2.4 CKD 患者并發(fā)LVH 的危險(xiǎn)因素分析 由于LVH 組的病例數(shù)較少，將臨床關(guān)注的收縮壓、HCY、Periostin 等指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，均根據(jù)中位數(shù)將其轉(zhuǎn)為二分類變量，數(shù)值≥中位數(shù)賦值為1，數(shù)值＜中位數(shù)則賦值為0。結(jié)果顯示，較高的收縮壓、HCY、Periostin均是CKD患者并發(fā)LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

3 討論

CKD是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)18 歲以上人群CKD 患病率約為10.8%，而全球一般人群的CKD 患病率約為14.3%，且近年來CKD 的患病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)［10］。如何有效防治CKD 以及改善患者的預(yù)后成為臨床重點(diǎn)關(guān)注的問題。心血管疾病是CKD 的常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致CKD 患者死亡的重要原因［11］。相關(guān)研究顯示，未透析的CKD患者LVH比例為19.5%～23.4%，且CKD Ⅲ～Ⅴ期患者合并LVH 的比例明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者［12-13］。因此，預(yù)防LVH對(duì)于降低CKD患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。

Tab.4 Analysis of risk factors for CKD patients with LVH表4 CKD患者并發(fā)LVH的影響因素分析

Periostin 是二硫鍵連接的分泌蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于小鼠成骨細(xì)胞中，具有參與細(xì)胞外基質(zhì)重建、促進(jìn)細(xì)胞黏附和遷移等功能［14］。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組、A組、B組、C組的Periostin水平逐漸升高，且CKD患者血清Periostin與SCr、BUN等腎功能指標(biāo)呈正相關(guān)，提示Periostin在CKD患者血清中呈異常高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腎損傷情況密切相關(guān)。Satirapoj等［15］研究顯示，Periostin 在糖尿病腎病患者尿液中顯著升高，且在尿蛋白尚未升高的早期階段即可檢測(cè)到尿Periostin明顯升高。CKD是一種慢性炎癥性疾病，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）以及下游炎癥因子可促進(jìn)Periostin的表達(dá)，這可能是其在CKD 中表達(dá)升高的機(jī)制之一［16］。在腎損傷小鼠模型中，抑制Periostin 的表達(dá)可有效減輕炎癥反應(yīng)和腎纖維化，進(jìn)而減輕腎損傷［17］。此外，本研究結(jié)果還顯示，LVH組的Periostin水平高于非LVH 組，且CKD 患者血清Periostin 與LVMI均呈正相關(guān)，提示Periostin可能參與了LVH的發(fā)生、發(fā)展。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的過度激活在心室重塑中發(fā)揮著重要的作用，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是RAS中最主要的生物效應(yīng)分子，其可有效促進(jìn)心肌間質(zhì)細(xì)胞及心肌細(xì)胞增生、肥大；同時(shí)，AngⅡ在與AngⅡ-1 型受體結(jié)合后可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的合成和釋放，進(jìn)而加速心肌纖維化進(jìn)展，促進(jìn)心室肥厚［18］。Periostin是AngⅡ/TGF-β1信號(hào)系統(tǒng)的下游因子，可通過與Ⅰ型膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白等結(jié)合來促進(jìn)纖維化進(jìn)展［19］；此外，Periostin 還可通過調(diào)控心肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)促進(jìn)心肌纖維化［20］。另有研究證實(shí)，下調(diào)Periostin表達(dá)可有效抑制RAS的激活，進(jìn)而抑制纖維化進(jìn)展［21］。Melenovsky 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭模型大鼠腎臟組織Periostin 表達(dá)水平為假手術(shù) 對(duì) 照 大 鼠 的 6.8 倍 。 Bian 等［23］的 實(shí) 驗(yàn) 顯 示 ，Periostin 在腎損傷大鼠模型的腎組織和左心室組織中均表達(dá)上調(diào)，而在抑制Periostin 的表達(dá)后可有效改善心功能和心肌纖維化程度。上述研究提示Periostin 可通過多種途徑參與CKD 的心室重塑過程，其可能是防治CKD并發(fā)LVH的潛在靶點(diǎn)。本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓、HCY、Periostin 均是CKD患者并發(fā)LVH的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步說明Periostin 與LVH 密切相關(guān)，其可能作為CKD 患者并發(fā)LVH的生物標(biāo)志物。

綜上所述，CKD 患者血清Periostin 水平呈異常高表達(dá)，且其表達(dá)水平與患者的左心室肥厚情況密切相關(guān)。由于本研究選取的病例數(shù)較少，且研究時(shí)長(zhǎng)所限，尚未分析血清Periostin 水平與CKD 患者并發(fā)LVH患者預(yù)后情況的關(guān)系，后續(xù)將進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)，希望發(fā)現(xiàn)更有臨床價(jià)值的結(jié)論。