炎癥指標模型預測胃癌患者預后的效果

陳仙梅，李小非，于曉兵

(寧夏回族自治區人民醫院 消化科，寧夏回族自治區 銀川 750000)

最新數據顯示，全球范圍內胃癌的死亡人數為惡性腫瘤的第2位[1]，雖然胃癌的綜合治療飛速發展，主要治療方式包括手術、化療、放療、生物免疫療法等，但術后5 a生存率仍為30%左右[2]。研究報道，胃癌的進展與預后不僅與其臨床分期有關，還與其所導致的全身系統炎癥反應有關。炎癥相關指數血小板/淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte- lymphocyte ratio，MLR)等指標與多種實體腫瘤的預后密切相關[3-5]，因為其簡單、易獲得而成為研究熱點。本研究分析了PLR、MLR等與胃癌預后的相關性，并構建預測模型預測胃癌患者預后，為指導臨床進一步治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年5月1日至2017年 5月 31日在寧夏回族自治區人民醫院接受根治性胃癌手術患者的臨床資料。納入標準：(1)首次發現胃癌，術前血常規等檢驗結果完整，接受胃癌根治手術治療前未接受任何治療，術后病理組織學診斷明確；(2)術后隨訪資料完整，終點事件、終點狀態明確。排除標準：(1)合并自身免疫性疾病、1個月內曾有感染性疾病；(2)隨訪數據不完整；(3)術前、術后接受過放化療或其他治療。共納入179例患者。胃癌患者淋巴結轉移、 腫瘤分化程度根據國際抗癌聯盟及美國腫瘤聯合會頒布的第八版胃癌分期(tumor node metastasis classification，TNM)系統進行分期。共收集179例，根據術后病理檢查結果，所有患者均證實為0～Ⅲ期的胃癌患者。其中男112例(62.57%)，女67例(37.43%)；年齡40～87歲，中位年齡61.41歲；Tis～T1期33例(24.6%)，T2～T3期103例(16.2%)，T4期43例(59.2%)。隨訪時間為7.1～48.5個月，平均36.4個月。

1.2 研究方法收集患者術前1周內血常規結果，PLR為血小板計數與淋巴細胞計數之比，MLR為單核細胞計數與淋巴細胞計數之比。MLR、PLR屬于偏態分布資料，根據中位數進行分組。MLR(0.1，0.68)中位數為0.28，根據中位MLR進行分組，MLR>0.28為高MLR組，MLR≤0.28為低MLR組；PLR(41，337)中位數為137，根據中位PLR進行分組，PLR>137為高PLR組，PLR≤137為低PLR組。

1.3 隨訪采用門診或住院復查、電話隨診等形式進行隨訪。術后第1～2 a每3～6個月隨訪1次，之后每6～12個月隨訪1次。隨訪截止時間為2020年12月31日。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件和R軟件(3.6.1版本)進行數據分析。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，采用Log rank檢驗比較患者的生存率；采用Cox等比例風險模型進行多因素分析。使用R軟件(3.6.1版本)生成諾模圖，諾模圖預測生存結果的校準度用一致性指數進行評價，一致性指數范圍為0.5～1.0，一致性指數≤0.5表示該模型完全沒有預測能力；一致性指數為0.5～0.7表示模型準確度較低； 一致性指數>0.70～0.9表示模型準確度較高；一致性指數>0.9表示模型準確度高。

2 結果

2.1 PLR、MLR對胃癌患者預后影響按照以下標準進行分層賦值，分化程度：1=分化，2=未分化。T分期： 1= Tis～T2、2=T3～T4。淋巴結轉移：1=無，2=有。PLR值：1=PLR>137，2=PLR≤137。MLR值：1=MLR>0.28， 2=MLR≤0.28。不同性別、年齡的患者3 a生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。不同分化程度、淋巴結轉移、T分期、術前PLR與MLR高低的患者3 a生存率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。PLR、MLR的生存曲線見圖1、2。

表1 PLR、MLR對胃癌患者預后影響的單因素分析結果

圖1 PLR與胃癌患者生存時間的關系

圖2 MLR與胃癌患者生存時間的關系

2.2 影響胃癌預后的多因素分析以胃癌患者預后(生存 = 0，死亡 = 1)為因變量，單因素分析中有統計學意義的指標(MLR、PLR、T分期、淋巴結轉移、病理類型)為自變量，進行 Cox 模型多因素分析，結果顯示，MLR、T分期、淋巴結轉移是胃癌患者預后獨立影響因素。見表2。

表2 影響胃癌預后的多因素分析

2.3 構建諾模圖繪制列諾模圖。根據每個因素影響程度的不同，賦予其不同的權重。根據每位患者的每個指標得到不同的評分，所有指標的評分相加為總評分，可在諾模圖找到相對應的預后預測結果。見圖3。

圖3 諾模圖預測胃癌1、2、3 a生存概率

2.4 諾模圖預測內部驗證預測模型采用Bootstrap法對諾模圖模型進行400次內部驗證后，一致性指數為0.787， 95% CI為0.709～0.865，說明諾模圖預測胃癌患者生存率具有良好的區分度。諾模圖的校準曲線顯示，校準線距離理想參考線較近，表明模型擬合性能較好。見圖4。

A圖為2 a生存預測，B圖為3 a生存預測(X軸為模型預測概率，Y軸為實際生存率)；藍色實線表示諾模圖的預測性能，垂直于X軸的黑色實線表示95% CI。

3 討論

最新研究證實，實體瘤中的免疫細胞數量、種類、分布等因素決定腫瘤的發展及轉歸[6-8]。免疫細胞主要包括中性粒細胞、單核/巨噬細胞淋巴細胞等。外周循環中的免疫細胞主要通過趨化作用到達腫瘤微環境，抑制或促進腫瘤細胞的生長。多項研究報道，炎癥與腫瘤預后存在密切相關性[9-10]。其中PLR、MLR等指標與腫瘤的相關性理論基礎如下。(1)腫瘤細胞可能通過細胞因子刺激巨核細胞等，促使血小板升高。最新文獻報道血小板在活化過程中釋放的血管內皮生長因子、表皮生長因子和白介素1β可促進腫瘤細胞生長和血管形成[11]。(2)淋巴細胞作為機體免疫應答的主要細胞，可通過分泌細胞因子增強抗腫瘤能力，例如干擾素γ和腫瘤壞死因子-α，從而促進細胞毒性細胞死亡[12]。(3)單核細胞主要通過促進腫瘤血管形成，促進腫瘤細胞浸潤、遷移和穿透血管，發揮抑制腫瘤免疫應答作用[13-14]。因此，PLR、MLR比值在一定程度上代表全身系統炎癥反應指標。

當機體淋巴細胞減少或血小板增多時，可引起PLR升高，淋巴細胞減少或單核細胞增多均可引起MLR的升高。Li等[15]通過meta分析對8 215例患者在內的隊列研究進行分析，表明PLR升高與進展期癌癥患者總生存期和無病生存降低相關。Tian等[16]共納入11項研究，包括3 574名卵巢癌患者，結果顯示，PLR升高與卵巢癌患者的總生存期相關，治療前PLR增高可能是卵巢癌患者預后的危險因素。Lai等[17]報道了肝癌患者移植前外周血高PLR與術后肝細胞癌復發風險增加有關。本研究單因素分析結果顯示，PLR、MLR與胃癌患者的預后密切相關， PLR增高組患者的生存率為71.9%， PLR降低組的生存率為85.6%，這提示術前PLR增高可能為胃癌患者預后不良因素。 MLR增高組的生存率為70.1%，MLR降低組的85.3%，差異有統計學意義；多因素分析結果顯示，MLR為胃癌患者預后的獨立影響因素。本研究結果與Pan等[18]研究結果一致。

諾模圖是一種簡單、實用的分級方法，它可以快速且直觀地得到患者的預后情況。諾模圖目前在各個領域都有廣泛研究[19-20]。諾模圖將各因素綜合分析，能夠預測每一位患者的預后情況。影響胃癌患者預后的常見因素主要有腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、病理類型等。諾模圖根據每個因素影響程度的不同，賦予其不同的權重，最終得出總評分，預測每例患者的預后。有研究報道，應用諾模圖預測非小細胞肺癌腦轉移結果顯示，建立的非小細胞肺癌腦轉移風險諾模圖的一致性指數為0.83，可以用于非小細胞肺癌患者3、5 a內發生腦轉移的概率的預測[21]。目前諾模圖模型預測胃癌患者預后的臨床報道較少。趙駿杰等[22]通過Lauren分型、CA125、NLR等指標構建的諾模圖對胃癌患者腹膜轉移風險進行預測，其預測敏感性為0.79，特異性為0.89。本研究單因素分析結果顯示，影響胃癌患者預后的主要因素有胃癌浸潤深度、淋巴結轉移、病理類型、MLR、PLR等指標，當浸潤深度在T3、T4期、有淋巴結轉移情況下，患者所得分值越高，所預測生存的時間越短。本研究建立的諾模圖的一致性指數為0.787， 95% CI為0.709～0.865，提示該諾模圖有良好的預測效果。臨床可以根據此結果進一步制定相應的診療措施，指導臨床治療。但是本研究的不足之處在于所建模型只經過了內部驗證，沒有外部驗證，其次本研究病例數較少，可能會出現偏差。

本研究通過分析炎癥指標與胃癌患者的相關性，建立諾模圖，可以較準確地預測胃癌患者的生存情況，為患者治療方案的選擇提供參考。