埃克替尼治療高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細胞肺癌臨床分析

任一理 方 勇 王 鈞 張 磊 張貝貝 胡玲琴 李 莉

肺癌是常見的惡性腫瘤，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現給晚期表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變肺癌患者帶來希望。因老年人群生理功能減弱，各臟器系統如心、肺、肝、腎、骨髓造血系統等功能下降，且常伴有多種并發癥，合并用藥相對較多。因此，本研究對伴或不伴高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病的高齡晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者，通過分析EGFR 敏感突變患者接受埃克替尼治療的毒副反應、預后相關因素來探討埃克替尼對高齡晚期EGFR 突變非小細胞肺癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013 年8 月—2019 年12 月曾在浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、紹興文理學院附屬醫院就診且有完整隨訪資料的167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細胞肺癌患者。

1.2 納入標準（1）年齡≥75 歲；（2）接受EGFR基因標準ARMS 法檢測，明確為EGFR 常見敏感19 外顯子缺失突變、21 外顯子L858R 突變類型；（3）根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）肺癌分期標準（第七版），腫瘤分期為＞ⅢA 期；（4）體力活動狀態（performance status，PS）評分[1]0～2 分；（5）心、肝、腎功能指標可耐受EGFR-TKI 治療。

1.3 排除標準（1）無可測量病灶的患者；（2）埃克替尼治療過程中合并其他抗腫瘤治療的患者；（3）合并其他原發腫瘤患者。

1.4 方 法

1.4.1 療效標準 根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1[2]評價EGFR-TKI 藥物埃克替尼的臨床療效，主要有完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.4.2 不良反應 每1～2 個月檢測血常規、生化，隨訪記錄毒性反應。根據美國國立癌癥研究院的通用毒性標準（common toxicity criteria，CTC）第三版對Ⅰ～Ⅳ度不良反應進行評價[3]。

1.4.3 隨 訪 隨訪主要采用電話、門診等方式，末次隨訪時間為2020 年2 月5 日。中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）定義為患者自服用埃克替尼開始到明確疾病進展的時間或疾病尚未進展的末次隨訪。中位生存期（median overall survival，mOS）指患者自服用埃克替尼開始直至患者任何原因引起的死亡時間。

1.5 統計學方法 應用SPSS 21.0 軟件統計處理數據，用卡方檢驗對不同因素在ORR 及DCR 方面有無差異進行比較，用Kaplan-Meier 法及Cox 模型對不同突變狀態的高齡晚期肺癌患者接受埃克替尼治療進行療效的比較。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 本研究共納入167 例高齡晚期非小細胞肺癌患者，其中EGFR 19 外顯子缺失87 例，EGFR 21 外顯子L858R 突變80 例；男81 例（48.5%），女86 例（51.5%）；吸煙43 例（25.7%），非吸煙124 例（74.3%）；PS 評分0～1 分105 例（62.9%），2分62 例（37.1%）；無基礎疾病7 例（4.2%），合并高血壓41 例（24.6%）、糖尿病31 例（18.6%）、冠心病24例（14.4%）、同時患冠心病和高血壓18 例（10.8%）、同時患糖尿病和高血壓15 例（9.0%）、患有慢性阻塞性肺病9 例（5.4%）、患有慢性腎病9 例（5.4%）、患有腔隙性腦梗塞13 例（7.8%）；未接受二線治療101 例（60.5%），接受二線治療66 例（39.5%）。

2.2 近期療效 根據RECIST 評分標準，將167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細胞肺癌患者接受埃克替尼治療后進行療效評價。在ORR 和DCR 方面，性別、PS 評分、EGFR 突變類型、合并基礎疾病類型、吸煙史、是否接受二線治療方面均無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 不同因素對疾病控制率和緩解率的影響[例（%）]

2.3.1 生存比較 截止到末次隨訪時間，19 外顯子缺失型與21 外顯子L858R 突變型的mPFS 存在顯著差異（P＜0.05）,mOS 比較無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

表2 EGFR 不同突變狀態高齡晚期肺癌患者mPFS、mOS 比較

2.3.2 其他因素影響生存分析比較 性別、PS 評分及吸煙與否、合并疾病對mPFS、mOS 的影響較小（P＞0.05），對一線埃克替尼治療進展的158 例高齡患者，亞組分析mOS 在埃克替尼治療進展后接受二線治療與未接受二線治療之間無顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 不同因素對mPFS 和mOS 影響

2.4 毒副反應 埃克替尼的毒副反應包括皮疹、腹瀉、肝酶升高、惡心、食欲減退等，其中最常見的是皮疹、腹瀉，皮疹以輕度到中度多見。87 例19 外顯子缺失的患者接受埃克替尼治療后有出現皮疹37 例（42.5%），腹瀉17 例（19.5%）；80 例21 外顯子L858R 突變的患者接受埃克替尼治療后出現皮疹33例（41.3%），腹瀉15 例（18.8%）；其他藥物不良反應均為輕中度，可自行緩解或進行對癥治療后好轉，未見Ⅲ度及以上毒副反應。見表4。

表4 EGFR 不同突變狀態的服用埃克替尼的毒副反應

3 討論

本研究結果顯示，19 外顯子缺失型患者的mPFS較21 外顯子L858R 突變型延長，而總生存期19 外顯子缺失型患者較21 外顯子L858R 突變型無明顯差異。Rosell[4]、Choi[5]、Lee 等[6]研究也證實了，對于EGFR 突變的高齡晚期肺癌患者，因其體力、后續治療的耐受情況，使用EGFR-TKI 副反應小，療效好，治療更有優勢。在近期療效方面，本研究結果提示，患者ORR、DCR 差異均無統計學意義（P＞0.05），與既往臨床研究分析不同EGFR 突變狀態的ORR、DCR的結論相同[7]。

在生存分析方面，本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mPFS 差異有統計學意義（P＜0.05），結果提示，在高齡晚期肺癌患者中19 外顯子缺失型的患者接受埃克替尼治療療效優于21 外顯子L858R突變型。許多臨床研究證實EGFR-TKI 治療19 外顯子缺失的mPFS 較21 外顯子L858R 突變長，提示19外顯子缺失的肺癌患者mPFS 較21 外顯子L858R突變患者延長較年齡無明顯相關性[8-11]。

本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mOS無明顯差異（P＞0.05）。Karachaliou 等[10]將EURTAC研究中的患者進行亞組分析，研究結果顯示，19 外顯子缺失的患者生存期較21 外顯子L858R 突變的患者長。Sutimau 等[8]也得出相同的結論，證實不同EGFR 敏感突變狀態的mOS 存在差異。而Kuan 等[9]等研究卻發現mOS 不存在差異，因此19 外顯子缺失較21 外顯子L858R 突變的總生存延長的結論仍有爭議。考慮本研究納入的是高齡晚期肺癌患者，是否因年齡的原因導致的無生存差異，仍需Ⅲ期前瞻性臨床研究驗證。

對于高齡晚期肺癌患者不同EGFR 突變狀態mOS 影響因素分析，本研究發現，性別、PS 評分及吸煙史對mOS 無明顯差異，高齡患者EGFR-TKI 治療后進展，接受二線治療，如泰瑞沙或小劑量化療，與未接受二線治療，數據顯示無明顯差異，從表3 中看出部分接受二線治療的患者生存期延長，考慮為一線EGFR-TKI 耐藥后T790M 突變行泰瑞沙治療，但因高齡肺癌患者合并基礎疾病較多，因此可能部分患者二線治療中小劑量化療導致的骨髓抑制、肝腎功能損傷加重原有基礎疾病，從而與未接受二線治療的高齡患者之間的生存期無明顯差異。

在安全性方面，本研究發現，接受埃克替尼治療的高齡患者主要不良反應為皮疹、腹瀉，總體發生率分別為41.9%、19.2%，與國內的多中心Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN）研究，埃克替尼皮疹的發生率40%、腹瀉的發生率為18.5%，副反應數據相仿[12]。可見對于高齡患者接受埃克替尼治療的安全性方面較化療或其他治療具有明顯的優勢。故對于EGFR 突變晚期肺癌高齡患者，EGFR-TKI 治療為首選。

高齡EGFR 突變晚期肺癌患者通常合并有糖尿病、高血壓、冠心病等多種常見疾病，而在服用控制血壓、血糖及抗血小板聚集的藥物與埃克替尼靶向抗腫瘤藥物之間是否存在相互反應，如加重藥物的不良反應或減弱藥物的治療療效對高齡肺癌患者十分重要，Liu 等[13]研究發現埃克替尼主要由CYP2C19代謝酶代謝，而另兩種藥物厄洛替尼和吉非替尼均通過CYP3A4 代謝酶代謝。不同的代謝特征決定了藥物半衰期，埃克替尼的代謝特征降低了藥物的蓄積和藥物相互作用的可能性，因此對于高齡肺癌患者，埃克替尼抗腫瘤的同時服用多種藥物并沒有加重藥物不良反應，安全性良好。

對于高齡EGFR 突變晚期肺癌患者，一線選擇EGFR-TKI 埃克替尼治療安全有效。本研究發現19外顯子缺失的高齡肺癌患者接受埃克替尼較21 外顯子L858R 突變的患者PFS 獲益更加明顯，因其為回顧性分析，存在選擇偏倚，且樣本量相對偏小，結果有待進一步增加樣本量，開展真實世界研究來證實。