胺碘酮注射液致急性肝損傷1例

姜東莉，李 銳，尹 鵬

(吉林大學中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春130033)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。胺碘酮是抗心律失常藥物中的代表藥物，其作用機制以Ⅲ類抗心律失常藥物作用為主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用，臨床上主要用于治療經其他藥物無效的嚴重心律失常。肝損傷是胺碘酮的一種罕見的不良反應，主要由胺碘酮的注射劑型導致，嚴重時可誘發肝衰竭甚至導致患者死亡。現報道1例老年患者頻繁發作房顫應用胺碘酮注射劑后發生急性肝損傷的病例。

1 臨床資料

患者，女性，79歲，因“突發頭暈伴惡心1天”于2020年4月17日急診入院。患者1天前無明顯誘因突發頭暈，伴有惡心、嘔吐，心慌不適。患者既往高血壓病史10余年，血壓最高達170/110 mmHg，自服降壓藥物，平素血壓控制良好；既往陣發性室性心動過速，房顫病史3年余；心室室壁瘤病史。入院時查體：體溫36.2℃、脈搏164次/分、呼吸16次/分、血壓136/72 mmHg，神清語明，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音；聽診心律不齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹軟，肝膽脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫；雙側瞳孔等大同圓，對光反射靈敏，四肢肌力及肌張力正常。心電圖示陣發性室上性心動過速。心肌酶：超敏肌鈣蛋白0.06 ng/mL，肌酸激酶同工酶9.9 U/L，肌酸激酶20.24 U/L，乳酸脫氫酶453.03 U/L，肌紅蛋白43.1 ng/mL；N端前腦鈉肽11200.00 pg/mL；腎功能：尿素8.10 mmol/L，肌酐122.6 μmol/L；離子：鈉139.2 mmol/L，鉀6.8 mmol/L，氯103.8 mmol/L，鈣2.43 mmol/L，磷2.20 mmol/L，鎂0.80 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基轉換酶29.45 IU/L，天門冬氨酸氨基轉換酶30.68 IU/L，r-谷氨酰基轉換酶12.36 IU/L，堿性磷酸酶34.05 IU/L，總膽紅素16.8 μmol/L；凝血功能：凝血酶原時間13.5 s，凝血酶原活動度78.0%，凝血酶原比值1.19，凝血酶原INR值1.19，活化部分凝血酶原時間82.3 s，纖維蛋白原定量2.49 g/L；空腹血糖6.11 mmol/L；血常規：白細胞計數7.49×109/L，中性粒細胞百分比88.3%，淋巴細胞百分比7.6%，嗜酸細胞百分比0.1%；超聲心動圖：雙房增大(左房內徑42 mm,右房大小42 mm*63 mm),左室內徑正常(49 mm),左室下壁基底段心肌變薄、向外膨出、運動幅度減低，各瓣膜回聲未見明顯異常，二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣及肺動脈瓣口均可見返流，返流面積為：8.8 cm2、5.4 cm2、2.5 cm2、2.2 cm2。左室射血分數減低(EF:48%)。心包腔右房頂見7.5 cm積液。診斷意見：①雙房增大，室間隔連續性完整；②左室節段性運動減弱，左室下壁基底段室壁瘤可能；③主動脈硬化，主動脈退行性變，肺動脈壓力略增高；④二尖瓣重度、三尖瓣中度、主動脈瓣及肺動脈瓣輕度關閉不全；⑤左室收縮功能降低;⑥心動過速；⑦心包少量積液。入院診斷：腦血管供血不足、心律失常(陣發性室上性心動過速)、左室下壁室壁瘤、高血壓病3級(很高危)。患者入院第二日心電圖示：室性心動過速。補充臨床診斷：心律失常(陣發性室性心動過速)。當日晚行電生理檢查+房間隔穿刺術+經靜脈左心房造影+射頻消融術，術中診斷：房撲、房速、房顫、室上速。

患者入院后給予胺碘酮注射液糾正心律失常，同時給予艾司洛爾控制心室率，去甲腎上腺素、多巴胺持續微量泵入維持血壓。四日內共應用胺碘酮4.8 g(具體給藥劑量及途徑見表1)。4月20日，復查肝功能：丙氨酸氨基轉換酶1663.13 IU/L，天門冬氨酸氨基轉換酶2295.31 IU/L，r-谷氨酰基轉換酶33.81 IU/L，堿性磷酸酶70.05，IU/L，總膽紅素38.42 μmol/L，白蛋白29.05 g/L；4月22日凝血四項：凝血酶原INR值1.5。停用胺碘酮，加用異甘草鎂、丁二磺酸酰苷蛋氨酸、復方甘草酸苷、谷胱甘肽聯合保肝治療。4月28日復查肝功能：丙氨酸氨基轉換酶2.63 IU/L，天門冬氨酸氨基轉換酶29.45 IU/L，r-谷氨酰基轉換酶136.9 IU/L，堿性磷酸酶92.35 IU/L，總膽紅素74.71μmol/L，白蛋白30.54 g/L，凝血四項：凝血酶原INR值1.13。4月26日晚—4月27日，患者因再次發作心悸心慌，應用胺碘酮三次共0.6 g(具體給藥劑量及途徑見表1)，患者轉氨酶再次輕度升高，停用胺碘酮，加用保肝藥物后，肝功能逐漸回落。

表1 患者胺碘酮注射液給藥方案

2 討論

胺碘酮是目前最為常用的抗心律失常藥物之一，為Ⅲ類抗心律失常藥并具有Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類抗心律失常藥的生理作用，包括阻斷鈉、鉀及鈣通道，阻滯 α 及 β受體[1]。參考鹽酸胺碘酮注射液說明書及參考文獻報道，其較為嚴重的不良反應有急性肝損傷、嚴重低血壓、急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化、視力障礙、房室傳導阻滯及 QT 間期延長等[2]。本例患者入院檢查結果顯示肝功能正常，否認食物藥物過敏、肝炎、脂肪肝、酒精肝等可能引起肝損傷的原因。入院應用胺碘酮第四日出現肝轉氨酶、總膽紅素及INR升高。患者入院后應用的胺碘酮以外的藥物主要有去甲腎上腺素注射液、多巴胺注射液、艾司洛爾注射液，解讀相關藥物說明書及檢索文獻，結果均提示上述藥物引起肝酶驟升的可能性很小。患者于4月20日停用胺碘酮后肝酶回落明顯，4月26日再次應用胺碘酮后肝酶再次有所上升。可初步判斷患者急性肝損傷主要與應用鹽酸胺碘酮相關。依據藥物性肝損傷的臨床診斷分型[3]，患者血清中 ALT>3倍正常值上限且 R>5，故本例患者DILI為肝細胞損傷型。采用 RUCAM量表[3]對胺碘酮與肝損傷的因果關系進行綜合評價，結果高度提示本例患者肝損傷與胺碘酮相關。

靜脈用胺碘酮的主要副作用與其助溶劑(聚山梨醇酯80)有關，1993年即有學者[4]提出這一觀點。聚山梨醇酯80[5]對細胞膜有流化作用，破壞肝細胞完整性，增加肝細胞膜滲透性，導致氨基轉移酶漏出；聚山梨醇酯80還可抑制 P-糖蛋白和肝藥酶活性，影響轉載體糖蛋白對胺碘酮的結合和運輸[6];聚山梨醇酯 80有降低血壓的作用，導致肝臟灌注不足而出現肝損害。聚山梨醇酯80引起的肝損傷與胺碘酮引起的肝損傷在組織學表現上較為相似[7]。此外，靜脈注射胺碘酮所致肝損傷還可能與肝缺血[8-9]等相關，本例患者入院時尿素、血肌酐及N端前腦鈉肽水平異常增高，提示循環功能損傷、腎功能損傷的存在，這些因素均可導致肝血流灌注不足而加重肝細胞缺氧，從而引起肝損傷。

目前胺碘酮在需要藥物治療的心律失常中一直發揮著重要作用，其靜脈制劑在急性心律失常的處理中，具有不可替代的地位。但由于其特殊的藥理、藥代動力學作用和較多的副作用，在臨床應用中建議臨床藥師為院內應用胺碘酮的患者建立胺碘酮使用記錄表[10]，詳細記錄患者的單次劑量、每日劑量、累積劑量以及QTc、血鉀和肝功能，其中計算累積量和定期監測 QTc、血鉀和肝功能等十分重要，便于及時發現患者異常狀況。