聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子對惡性腫瘤化療后 中性粒細胞減少癥預防效果的影響因素

李 文，米玉玲

（北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100021）

化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，中性粒細胞減少癥是其主要的不良反應。中性粒細胞減少癥不僅可延緩化療的進行而影響治療效果，而且可能導致發熱、感染、敗血癥等相關并發癥，最終導致患者死亡的風險增加。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）經聚乙二醇化修飾后的長效劑型，其主要通過刺激骨髓造血干細胞向粒細胞分化，從而促進細胞增殖，恢復外周血中性粒細胞數，優點是每個化療周期僅需用藥1次即可有效預防中性粒細胞減少癥的發生，提高了患者的依從性[1-2]。基于此，本研究重點探討了PEG-rhG-CSF對惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥預防效果及其影響因素，現將研究結果作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北京市朝陽區三環腫瘤醫院2018年1月至2019年12月收治的211例惡性腫瘤患者的臨床資料，其中肺癌189例，胸腺腫瘤7例，食管癌5例，乳腺癌4例，軟組織腫瘤3例，胸膜間皮瘤、胃癌及原發灶不明腫瘤各1例。納入標準：經病理學檢查確診為惡性腫瘤者；既往使用化療藥物后出現了不同程度的骨髓抑制，需再次接受標準劑量化療者；化療前行血、尿、便常規，生化全項、心肌酶譜及心電圖檢查均示正常者。排除標準：合并嚴重感染者；骨轉移疼痛控制欠佳者；不能按期復查血常規者；對PEG-rhG-CSF藥物過敏者；化療前心電圖、血常規、生化全項檢測不正常者。研究在北京市朝陽區三環腫瘤醫院醫學倫理委員會審核批準下實施。

1.2 方法患者根據疾病類型所使用的化療方案包括：依托泊苷＋鉑類，紫杉醇類藥物＋鉑類，培美曲塞＋鉑類，吉西他濱＋鉑類，伊立替康＋鉑類，托泊替康、異環磷酰胺＋表阿霉素。患者均在所有化療藥物給藥結束后48 h皮下注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液[石藥集團百克（山東）生物制藥股份有限公司，國藥準字S20110014，規格：3.0 mg/支∶1.0 mL]，注意優先選擇兩側手臂的三角肌下緣注射。①分析患者使用PEG-rhG-CSF治療后的效果。②收集患者一般資料并對PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥進行單因素分析，包括性別、年齡、體質量、骨轉移、肝轉移、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分[3]、既往Ⅲ/Ⅳ白細胞/粒細胞下降、化療方案、治療前6月內胸部放療。其中ECOG評分為0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分：能自由走動與從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2分：能自由走動與生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。③將單因素分析中差異有統計學意義的變量采用多因Logistic回歸分析篩選獨立危險因素。④觀察并統計患者使用PEG-rhG-CSF后不良反應發生情況。

1.3 統計學分析應用SPSS 22.0統計軟件處理文中數據，計數資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗，危險因素分析用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果211例患者使用PEG-rhG-CSF治療后仍出現中性粒細胞減少癥患者33例，占比15.6%。

2.2 單因素分析單因素分析結果顯示，三線及后線、治療前6月內有過胸部放療患者中性粒細胞減少癥發生率顯著高于術后輔助、一線及二線與治療前6月內無胸部放療患者，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的 單因素分析[例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，治療前6月內胸部放療、化療方案為導致PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的危險因素，差異均有統計學意義（OR= 3.418、4.031，均P<0.05），見表2。

表2 PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的多因素Logistic回歸分析

2.4 不良反應患者使用PEG-rhG-CSF治療后不良反應主要為骨骼疼痛，發生率為2.4%（5/211）。不同性別、年齡、骨轉移骨骼疼痛發生率比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表3。5例患者疼痛數字評價量表（NRS）[4]評分均為1～2分，輕度疼痛，持續2～3 d后疼痛消失，無需臨床干預。

表3 使用PEG-rhG-CSF治療后不同性別、年齡、骨轉移患者不良反應發生情況[例(%)]

3 討論

化療作為惡性腫瘤治療的傳統經典方式，在臨床腫瘤治療中仍然占據重要地位。中性粒細胞減少癥是常見的化療劑量限制性毒性之一，其下降的程度與持續時間不僅關系著患者因感染導致死亡的風險，也會因此達不到相對劑量強度而影響療效。相關研究顯示，在整個化療周期中，更好地預防與治療中性粒細胞減少癥，對腫瘤患者的整體預后相當關鍵[5]。

重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）通過刺激腫瘤患者體內中性粒細胞的增殖、分化，從而預防和治療細胞毒類藥物導致的中性粒細胞減少癥的發生，但由于rhG-CSF半衰期短，每個化療周期需連續使用多次，給臨床應用帶來諸多不便[6]。PEG-rhG-CSF是將短效G-CSF蛋白的N末端定點交聯20 kD的聚乙二醇而形成，在體內半衰期延長，可達47 h，由于藥效持續時間長，每個化療周期僅需給藥1次，因此臨床使用更容易被患者接受，患者依從性較高[7]。PEG-rhG-CSF在體內主要通過中性粒細胞胞吞作用清除，血漿清除率與中性粒細胞直接相關，隨著外周血中中性粒細胞絕對值的升高，胞吞作用增強，血漿PEG-rhG-CSF濃度明顯下降，反之則血漿PEG-rhG-CSF濃度升高，這種現象被稱為PEG-rhGCSF血藥濃度的“自我調節”作用，其極大地提高了PEG-rhG-CSF的使用安全性[8]。本研究結果顯示，對既往化療后出現了不同程度骨髓抑制的患者預防性使用PEG-rhG-CSF治療后，中性粒細胞減少癥的發生率為15.6%，表明PEG-rhG-CSF可明顯降低惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的發生率。同時本研究中，三線及后線、治療前6月內有過胸部放療患者中性粒細胞減少癥發生率顯著高于術后輔助、一線及二線與治療前6月內無胸部放療患者，原因可能與放療及反復多周期化療藥物影響骨髓再生造血功能，且多周期治療后患者的營養狀況與骨髓的修復功能均較差有關[9]。因此這部分患者在化療期間應定期規律復查血常規，保證患者治療全程的安全。本研究中，患者使用PEG-rhG-CSF的不良反應主要為骨骼疼痛，發生率為2.4%，均為輕度疼痛，持續2～3 d后疼痛消失，無需臨床干預，表明應用PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的不良反應較少，安全性較好。

綜上，PEG-rhG-CSF用于預防腫瘤患者化療后中性粒細胞減少癥，可減少中性粒細胞減少癥的發生率，且安全性良好，同時治療前6月內胸部放療、化療方案為導致PEG-rhG-CSF預防惡性腫瘤化療后中性粒細胞減少癥的危險因素，這部分患者在化療期間應定期規律復查血常規，以保證患者治療全程的安全。但本研究樣本量較少，需要進行進一步的大樣本量的臨床研究 驗證。