成人嗜肝病毒與間質性肺疾病的關系

鄭俞菡 陳復輝

間質性肺疾病是200多種不同疾病的總稱，雖病因各異，但其表現的臨床癥狀、影像學和肺功能等卻有某些相似之處，其發病機制、病理特征也具有某些共性。廣義的來說他們分為有明確原因的和無明確原因的，具體分類如表1所示[1]。

表1 間質性肺疾病的分類(根據病因)

由于有患者臨床癥狀出現的日期確定為病毒感染或“感冒”，因此有人認為特發性肺纖維化(interstitial pulmonary fibrosis，IPF)可能是由隱匿性病毒感染引起或加重所致的損傷表現。考慮到IPF的病理特征：肺損傷和纖維化區域的時空異質性、上皮細胞損傷、彌漫性肺泡損傷和可變炎癥，有人認為病毒可能是間質性肺疾病的病因[2]。目前研究報道與間質性肺疾病相關的病毒包括：冠狀病毒(如新型冠狀病毒)[3-4]、流感病毒(甲型、乙型、豬流感)[4]、副流感病毒[4]、鼻病毒[4]、偏肺病毒[4]、腺病毒[2, 4-5]、柯薩奇病毒[4]、呼吸道合胞病毒[4]、肝炎病毒(如丙型肝炎病毒[2, 4-18]、托克特諾病毒[2, 5, 19-24])、人類免疫缺陷病毒[25]、嗜人T淋巴細胞病毒1型[26]、皰疹病毒(如愛潑斯坦-巴爾病毒[2, 4-5, 27]、巨細胞病毒[2, 4-5, 23, 27]、人類單純皰疹病毒1型[2, 23]、人類皰疹病毒6型[4]、人類皰疹病毒7型[5, 23, 27]、人類皰疹病毒8型[2, 4-5, 27])。近期，通過對病毒性肝炎患者的胸部高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computerized tomography，HRCT)進行統計分析，建立了活動性肝炎和間質性肺疾病之間的輕度至中度關系[28]。目前肝炎病毒感染，在間質性肺疾病中的具體機制尚不明確，為探究嗜肝病毒與間質性肺疾病之間的關系，本文對相關研究進行了回顧。

丙型肝炎病毒

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)是一種嗜肝和嗜淋巴病毒，能夠逃脫宿主免疫系統的監視，最終導致慢性感染。在慢性感染期間，循環免疫復合物的累積和自身免疫反應的激活可導致肝臟和肝外疾病。其中慢性丙型肝炎病毒感染會對肺部造成影響，包括引起哮喘和慢性阻塞性肺病、間質性肺炎和肺纖維化的出現，或原有肺疾病的加重。Yasuji Arase等發現與乙型肝炎病毒組相比，丙型肝炎病毒組的IPF患病率較高，其累計發病率在第10年為0.3%，在第20年為0.9%。丙型肝炎病毒患者中IPF的患病率在年齡≥55歲、吸煙指數≥20的患者和肝硬化患者中顯著更高[6]。韓國一項基于全國人群的為期9年的縱向回顧性隊列研究顯示，吸煙、丙型肝炎、肺結核史、肺炎史、慢性阻塞性肺疾病、男性和高齡與間質性肺病的發展顯著相關[8]。

關于間質性肺疾病和丙型肝炎病毒之間的聯系眾說紛紜：

1 有研究顯示IPF患者中丙型肝炎病毒標志物的頻率較高。日本的研究人員Yasuji Arase等對IPF患者體內的丙型肝炎病毒抗體進行檢測，觀察到IPF患者血清丙型肝炎病毒抗體的患病率(28.80%)高于對照組(3.66%)。在組織學證實的IPF患者中，丙型肝炎病毒血清抗體的患病率為29%。19名酶聯免疫吸附試驗陽性的患者中6名的肝功能相關參數均在正常范圍內，表明IPF的抗-HCV陽性并非由肝病引起，而可能是由IPF自身引起的。日本另一研究中，Sachiko Omotani等對丙型肝炎病毒在IPF患者中發病機制通過酶聯免疫吸附試驗進行研究，得到了相似的結果[29]。

然而，隨后在英國的一項研究中，Irving等發現丙肝病毒感染在IPF患者中并不比普通人群中更普遍，認為第一代酶聯免疫吸附試驗的較高假陽性以及抗原化的IgG水平可能是導致抗-HCV假陽性的原因[10]。在意大利，通過將IPF患者與其他肺部疾病患者相比，丙型肝炎病毒感染和病毒復制的患病率增加(13.3%)，但抗丙型肝炎病毒抗體的水平沒有差異[14]。Meliconi等認為這些結果之間的差異，可能是由于丙肝病毒感染流行的地理差異，日本和地中海國家的丙型肝炎病毒感染率較高，而北歐的感染率較低；也可能是由于對照組設置不當，自愿獻血的人通常沒有感染肝炎病毒的風險，而且這些人更為年輕。日本一基于醫院的多中心病例對照研究中顯示，IPF患者中丙肝病毒感染率與對照組之間無顯著差異，與意大利的研究相比，這可能要歸因于丙型肝炎病毒感染的背景率[18]。

3 經干擾素治療的慢性丙型肝炎患者伴隨著IPF的進展。干擾素和利巴韋林已被用作慢性丙型肝炎感染和丙型肝炎代償性肝硬化的標準治療。肺毒性是公認的IFN-α并發癥，被認為與其免疫刺激作用有關，其中間質性肺炎最為常見。澳大利亞的一項病例分析研究中報道，慢性丙型肝炎患者使用IFNα治療過程中出現IPF惡化，導致疑似致命的IPF急性加重，出現了進行性低氧血癥、肺功能減退及胸部HRCT顯示彌漫性毛玻璃樣改變，并疊加有明顯惡化的雙側肺纖維化和蜂窩狀改變[13]。通過將聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者組與未治療患者組進行比較，Elhelaly等發現，治療組中間質性肺病、支氣管高反應性和慢性咳嗽顯著占優勢。有趣的是，在這項研究中，盡管對患者停止了聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療，并使用大劑量類固醇治療，仍有一名患者因ILD出現快速進展性氣胸、縱隔氣腫和嚴重低氧血癥而死亡[9]。研究者們提出，患者的易感性(無論是遺傳還是環境因素)可能導致慢性丙型肝炎患者間質性肺疾病的發生，而干擾素的治療則通過進一步增強這種易感性，以致最終表現為疾病的發生。

Ramos-Casals等[15]發現在丙型肝炎病毒感染中，結節病可能由抗病毒治療引起(75%的病例)或自發發生。在18名初治的患有結節病的丙型肝炎病毒感染患者中，14名(87%)肺部受累。Faurie等[7]的研究表明，抗病毒治療引起的結節病在治療結束后更為常見，但病情惡化通常呈現良性或簡單的進展。此外，作者還提出，對于這些患者應繼續維持抗病毒治療，并在密切監測下使用局部皮質類固醇或羥氯喹治療。另有研究提出干擾素治療可能通過觸發巨噬細胞并促進免疫系統向Th1的極化，從而開始導致結節病發生的一系列事件。在干擾素的治療過程中，結節病的實際發病率可能被低估[17]。近期有案例報道，一中年女患者口服干擾素和利巴韋林治療，給藥后第八天患者出現間質性肺炎表現，立即停藥予以類固醇沖擊治療后患者癥狀緩解出院。作者認為該例間質性肺疾病患者的發病機制是由于藥物或其代謝物以半抗原的形式與肺組織或血液中的蛋白和多糖結合形成抗原從而引起過敏機制導致的。

4 一項回顧性研究中，M. S. Al Moamary 等發現患有丙型肝炎肝硬化的肝移植候選人也經常出現肺部改變，其中以DLCO減少最為常見[32]。Kula等通過99mTc標記的氣溶膠閃爍照相術測量上皮滲透性來評估肺功能，丙型肝炎感染患者的肺上皮通透性較正常對照受試者增加，這提示了間質性肺病的早期改變[12]。

慢性丙型肝炎病毒感染引起的慢性免疫刺激和炎癥，在間質性肺疾病的發生發展中可能起到了重要作用。

有研究表明，HCV核心蛋白通過核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和激活蛋白(activated protein-1, AP-1)來激活白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)的啟動子[33]。IL-8通過與存在于炎癥細胞(如中性粒細胞)上的受體相互作用，可以介導細胞募集和傳播肺部炎癥。IL-8已被證明可直接引起支氣管收縮，并可能通過刺激中性粒細胞募集和活化而直接或間接導致慢性反應性氣道疾病的發生。對慢性HCV感染患者的研究，已證實血清和肝內的細胞因子水平升高，特別是IL-8。在HCV感染者中，IL-8的表達可能通過NF-κB通道抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的抗病毒活性，同時其與肝纖維化和門脈炎癥的程度有關[30，33]。最近一項研究揭示了丙肝基因產物在肺組織中誘導IL-8的作用[34]。IL-8上調血管內皮生長因子的表達，增加血管生成，從而促進淋巴細胞浸潤和長期淋巴細胞積累[35]。

此外，活動性丙型肝炎病毒感染可能有助于免疫應答調節梗阻性氣道疾病的致病過程。冷球蛋白血癥是一種以在中小血管以免疫復合物沉積為特征的血管炎，其和慢性丙型肝炎病毒感染之間的聯系已經被確認，因此免疫復合物可能與HCV相關的肺部疾病有關[7, 30, 34]。

托克特諾病毒

托克特諾病毒(Torque Teno Virus , TTV)是一種非轉化的、單鏈的3.8kb環形DNA病毒[36]。因為TTV與輸血后肝炎相關，又稱輸血后肝炎病毒。通過聚合酶鏈式反應(polymease chain reaction，PCR)檢測TTV感染患者的血清和9個尸檢組織(骨髓、淋巴結、肌肉、甲狀腺、肺、肝、脾、胰腺和腎)中獲得的TTV-DNA進行定量，發現TTV在所有組織中均可檢測到，病毒載量等于或高達相應血清中載量的300倍，這表明TTV基因型在組織中廣泛、不均勻的分布，并表明病毒復制發生在受感染個體中，不同水平的多個組織中[21]。

TTV在人群中的感染是全球性的，其在日本、巴西和泰國健康人群血清中有高流行率，并且血中病毒載量隨著年齡的增長而增長，此外，大多數感染患者沒有癥狀。然而，Bando等2001年的研究中表示，IPF患者中TTV感染的存在可能會加重其病程。IPF患者TTV-DNA陽性組急性加重早期死亡發生率高，陽性組的3年生存率明顯低于陰性組(58.3%vs95.2%，P<0.02)，提示 TTV感染與IPF疾病的活動性及預后相關。該研究納入33名IPF患者，有12名患者(36.4%)檢測到TTV-DNA，在其中一位IPF病毒血癥患者的肺組織中，檢測到復制型的TTV-DNA。表明TTV與IPF之間可能存在著聯系[19]。2008年，Bando等對患者血清中的TTV-DNA滴度進行檢測，測得 IPF合并肺癌患者的TTV-DNA滴度明顯高于僅IPF或肺癌患者。上述結果顯示，高TTV病毒血癥與IPF合并肺癌顯著相關，然而尚不清楚高TTV病毒血癥是否在IPF和肺癌的發展中起作用[20]。Wootton等使用PCR和泛病毒微陣列技術發現TTV感染在急性加重的病人中顯著多于穩定的對照組(P=0.0003)，但在急性肺損傷的對照組中存在相似的比例。由此，作者認為他們的發現可能只是反映了嚴重的潛在炎癥的后遺癥，而不能證明病毒感染和IPF急性加重之間的聯系[23]。有趣的是，2015年Bando等的另一研究結果顯示，TTV不大可能直接參與IPF的急性加重，而血清中的TTV-DNA滴度可能反映了宿主由于接受類固醇和免疫抑制劑治療而產生的免疫抑制狀態[24]。Sawata等提出在沒有IPF的肺癌患者中，TTV滴度的變化可能與腫瘤生長相關。然而，在肺癌合并IPF患者中，TTV滴度與化療反應不一致。因此，IPF可能對TTV-DNA滴度的變化有影響[22]。

展 望

目前，關于甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒等其他嗜肝病毒與間質性肺疾病相關的報道較少。而丙型肝炎病毒及托克特諾病毒與間質性肺疾病之間是否存在聯系仍有爭議，肝炎患者治療過程中是否需要進行抗纖維化的預防性措施，治療間質性肺疾病是否需要抗肝炎病毒治療，以緩解癥狀或預防其急性加重。除了嗜肝病毒外，還有許多病毒是否與間質性肺疾病存在相關性也存在爭議，因此大量相關的臨床研究亟需開展。