大氣細顆粒物的暴露對特發性肺間質纖維化發病機制的影響

王偉 車春莉

特發性肺間質纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF)是一種慢性、進行性、不可逆性間質性肺部疾病，其生存期短，預后差。IPF的發生與環境密切相關，大氣污染中的細顆粒物(PM2.5)作為現代空氣污染的主要危害物，其對空氣質量和人體健康的影響越來越受到關注，近年來PM2.5與人類IPF疾病的發生已成為國內外研究的熱點，本文就PM2.5的暴露與IPF發病機制的研究作一綜述。本綜述將從PM2.5的暴露對IPF調控機制方面，闡述PM2.5影響下參與IPF發病的相關機制。

特發性肺間質纖維化

特發性肺間質纖維化是一種以呼吸困難和肺功能逐步惡化為特征的慢性肺部疾病。研究顯示[1]，在國內IPF的平均發病年齡為66歲，年齡在70～80歲之間為發病高峰期，且男性稍多于女性。目前IPF病因尚未明確，起病隱匿，預后較差，呈現出不可逆性發展，確診后中位生存期為2～3年[2]。1990年—2000年，中華醫學會呼吸病學分會對IPF調查發現：IPF病例數有明顯增加趨勢[3]。2015年一項關于IPF全球發病率的統計結果表明，IPF的發病率正在逐年增高，發病率從最開始的0.2 /10萬人升高至97.5/10萬人[4]。針對IPF的治療藥物現主要有吡非尼酮、尼達尼布兩種。這兩種藥物雖然可以延緩該病的進展速度，但并不能治愈此病。肺移植仍然是唯一有潛力改善存活率的治療方法[5]，但肺移植存在供體不足的問題，且成本高昂，致使患者經濟負擔加重。此外，肺移植本身也存在著術后排異反應等問題，并不能保證對IPF患者進行有效的根治。目前關于IPF發病的真正原因及具體機制尚未明確，但眾多的研究表明PM2.5的暴露與IPF的發生密切相關。

大氣細顆粒物(PM2.5)

PM是評價某一地方空氣質量的重要指標，其大小變化很大。按照空氣動力學直徑大小劃分，將空氣動力學直徑小于2.5μm的細顆粒物記為PM2.5。作為一種大氣污染物的混合物，PM2.5具有粒徑小，比表面積大，吸附能力強，在空氣中持續時間長等特點，這些特點使得PM2.5能隨著呼吸運動進入肺泡甚至血液循環[6]。PM2.5的來源主要分為兩類：自然來源和人為排放。自然來源包括：地面的塵埃、海鹽、花粉、真菌孢子以及火災產物等。人為排放包括：汽車排放的尾氣、化石燃料的燃燒以及工業生產活動中的揮發物等。研究顯示，人為排放是PM2.5的主要來源[7]。在PM2.5構成方面，其主要由有機碳和元素碳包裹著多種有害物質組成。依據化學組成成分不同，PM2.5主要分為無機成分(如重金屬和過渡金屬)、有機成分(如多環芳烴)和生物成分(細菌、真菌和病毒)[8]。流行病學調查顯示[9]，PM2.5的暴露會危害人體的多個器官，甚至會導致全身不良反應，其中最常見的是呼吸系統疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘以及肺癌的發生，近幾年，國內外的研究者發現，PM2.5的暴露與IPF的發生相關。

PM2.5與特發性肺纖維化相關性

近年來，隨著大氣污染的越發嚴重及肺間質纖維化發病率的逐年增高，越來越多的研究者重視PM2.5與IPF之間相關性的探索，多項研究發現，PM2.5的暴露會影響IPF的發生發展。

動物實驗表明，PM2.5的暴露可誘發小鼠肺間質纖維化。Hu等[10]研究發現，隨著PM2.5暴露時間的延長，小鼠肺組織可見肺泡間隔增寬，間質內大量膠原沉積，促纖維化細胞因子TGF-β水平升高，導致纖維化的形成。Chao等[11]通過檢測小鼠肺組織病理切片發現，與對照組小鼠相比，暴露于PM2.5環境下的小鼠肺組織中轉化生長因子β1、基質金屬蛋白酶2、基質金屬蛋白酶9、纖維連接蛋白顯著升高，表現出更明顯的纖維化。Liu等[12]進一步證實，PM2.5的暴露與肺纖維化的發生相關。

雖然目前PM2.5的暴露導致IPF發生的機制尚未清楚，但總結國內外的研究發現，PM2.5可調控如下四種機制：氧化應激、炎性損傷、細胞凋亡以及IPF發生相關的差異基因。

PM2.5參與IPF發病過程

一、PM2.5與氧化應激

氧化應激作為IPF形成的一種重要病理過程[13-14]，其機制在于當機體處于外界環境刺激下，身體內活性氧(ROS)的生成，超過了細胞或組織的清除能力。致使活性氧自由基滯留增多，從而使得體內氧化與抗氧化作用失衡。這種氧化應激狀態會通過誘導基質交聯反應來介導組織中的纖維化效應，最終導致IPF的發生。

研究表明，PM2.5的暴露會調控氧化應激狀態。鎳(NI)離子是PM2.5的組成成分之一，長期吸入鎳，會導致肺纖維化的發生[15]。其機制在于：鎳離子通過呼吸系統進入肺內，激活炎癥細胞，如中性粒細胞和巨噬細胞。被激活的炎癥細胞會在下呼吸道聚集，釋放有害的ROS，從而引起氧化應激損傷。氧化還原敏感核因子(Nrf2)是一種抗氧化因子，有研究顯示，Nrf2的表達減少，是肺纖維化進展的一個促成因素。Chitra等[16]發現，PM2.5暴露后可使Nrf2發生核易位，降低細胞的抗氧化能力，同時激活血紅素加氧酶1以及谷胱甘肽-S-轉移酶，增強氧化應激損傷。Wang等[17]利用動物模型發現，PM2.5的暴露可誘導小鼠肺纖維化，且纖維化的發生可能與PM2.5參與的氧化應激有關。該研究發現，暴露于PM2.5環境下的小鼠體內Prdx5表達會下調。Prdx5是一種抗氧化酶，可以減少過氧化氫、烷基過氧化氫和過氧亞硝酸鹽[18-19]，當Prdx5表達下調時，小鼠則會表現出更明顯的氧化應激過程。因此推測Prdx5的減少可能是PM2.5暴露誘導氧化應激損傷的原因之一。PI3K/AKT信號通路在IPF的發生中有重要作用[20]，嚴超等[21]通過建立大鼠PM2.5長期暴露模型發現，細顆粒物，能通過激活PI3K/AKT信號通路，引起活性氧自由基生成增加，誘發氧化應激。

二、PM2.5與炎性損傷

炎癥反應是對受到有害刺激的組織進行反應的過程，它通過免疫細胞保護人體，其本質是機體抵抗有害刺激的一種保護機制，而當炎癥反應被過度激活時，則會對機體造成炎性損傷。有學者對PM2.5的核心成分碳黑納米顆粒(CBNP)研究發現[22]，CBNP通過促使NLRP3炎癥小體聚集，誘發持續的肺部炎癥，導致肺纖維化的發生。Zou等[23]發現，PM2.5的暴露可誘發肺纖維化。其機制可能是PM2.5的暴露引發促炎因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α的積聚，抑制炎性因子IL-2的產生，激活炎癥反應，進而觸發肺上皮細胞和成纖維細胞的死亡導致肺間質纖維化的發生。此外，Gu等[24]利用小鼠模型發現，PM2.5可誘導小鼠肺損傷，其機制可能與TGF-β1/Smad信號通路激活，進一步活化NF-kB引發炎癥反應有關，而TGF-β1/Smad信號通路是IPF發生的經典信號通路。段爭等[25]研究發現，PM2.5暴露可促使TOLL樣受體(一類天然免疫模式識別受體)中TLR2、TLR4表達上調進而促進白介素IL-6、TNF-α及TGF-β1分泌，增加炎癥級聯反應，增加大鼠肺纖維化的發生。

三、PM2.5與細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡的一種，是一種基本的生物學現象。細胞凋亡在維持組織內穩態、胚胎發育和疾病發生中起著至關重要的作用。但如果細胞凋亡過程出現紊亂，也會導致許多疾病的發生。研究發現，PM2.5的暴露可誘導炎性細胞浸潤和肺泡細胞自噬，改變肺泡上皮細胞周期，誘導細胞凋亡。Deng等[26]發現，PM2.5可以激活腫瘤壞死因子-α信號通路，調控p53、B細胞淋巴瘤2(Bcl2)和Bcl2相關蛋白的轉錄，從而導致肺泡上皮細胞的凋亡。Liu等[27]研究顯示，廚油煙來源的PM2.5可通過內質網應激途徑誘導原胎肺泡II型上皮細胞凋亡，且隨著PM2.5暴露時間的延長，細胞凋亡也會增加。肺泡II型上皮細胞是維持上皮細胞穩定的重要成分，研究發現，該成分的缺失與IPF的發生相關[28]。

四、PM2.5與IPF發生相關的差異基因

差異基因(differential gene)，是指一個基因在RNA水平處在不同環境壓力、時間、空間等方面下，在不同組織中表達發生明顯變化的基因。有研究表明，PM2.5的暴露會影響與IPF相關的基因差異表達。目前關于PM2.5是如何調控基因差異表達，進而引發IPF的研究尚未清楚，但結合國內外研究發現表觀遺傳學機制比如基因甲基化、組蛋白修飾等，是PM2.5參與基因異常表達從而影響IPF的關鍵中介。Baccarelli等[29]發現，PM2.5可通過誘導人支氣管上皮細胞CpG位點的基因組DNA差異甲基化表達。在該研究中，基因組DNA差異甲基化表達，導致了與IPF發生相關的CD46、CD73 (NT-5E)基因表達異常。PM2.5的暴露也會影響組蛋白發生乙酰化改變，研究表明，組蛋白乙酰化缺陷可導致COX2和趨化因子IP-10基因表達下調，這兩個基因是抗纖維化基因，該基因的下調會導致IPF的發生[30-31]。

結語與展望

作為一種特殊的間質性肺疾病，IPF的生存期短、預后差，且目前尚無有效的治療方法。隨著大氣污染逐漸加重，PM2.5暴露對呼吸系統疾病的影響越來越受到重視。大量研究表明，近年來IPF發病率逐年升高。本綜述選擇了IPF發生的四種主要機制，通過研究PM2.5暴露環境下如何參與調控這四種機制的發生過程，從而為IPF的早期干預提供新的思路。但目前關于PM2.5的暴露對IPF發病機制的研究有限，仍需要進一步探索。