持續氣道正壓通氣改善阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病的研究進展

魏紅霞 任壽安

2. 030001 山西，山西醫科大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種因睡眠時上氣道反復塌陷阻塞引起呼吸暫停、低氧血癥及睡眠片段化的慢性呼吸系統疾病[1]，全世界約有10億人受到影響[2]。OSA與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肺動脈高壓、肺心病、心腦血管疾病如冠心病、高血壓等密切相關[2]，慢性間歇性缺氧(chronicintermittenthypoxia，CIH)是其特征性的缺氧方式。目前關于OSA的發病原因尚未完全明了，該疾病常伴有夜間打鼾、夜尿增多、睡眠結構紊亂、晨起頭痛、口咽干燥、白天嗜睡等現象，嚴重影響了患者的睡眠質量和生活質量。OSA的嚴重程度由呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)來衡量，AHI反映了每小時睡眠中的呼吸暫停/低通氣次數，其中AHI<5次/h為正常，AHI 5次～15次/h為輕度，AHI 15次～30次/h為中度，AHI>30次/h為重度[3]。在過去的幾十年里，中至重度OSA的發病率有所上升，女性約為23.4%，男性約為49.7%，部分原因是由于肥胖人口的增多[4]。肥胖與T2DM和OSA的發生密切相關[5]，隨著肥胖人群數量的增加，OSA和T2DM的患病率也逐步增加。已有研究[6]發現在排除肥胖等混雜因素的前提下，OSA與糖代謝的改變有關，包括胰島素抵抗和糖耐量受損。目前持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是臨床上首選的治療OSA的方法，本文針對CPAP治療OSA合并T2DM進行探討，將CPAP治療對胰島素抵抗、胰島素敏感性、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、平均血糖水平、夜間血糖水平以及糖尿病的預防等方面的影響進行總結。

OSA與T2DM的關系

OSA與T2DM密切相關，且兩者常相伴發病。肥胖是OSA和T2DM的危險因素[5]，近年來，隨著肥胖人群的日益增長，這兩種疾病的患病率都將進一步上升。有研究[4]表明，OSA是T2DM發生的獨立危險因素，患有OSA的患者，其T2DM的發生風險較未患OSA的患者增加1.35倍；此外，OSA在患有T2DM的成年人中非常普遍，患病率估計在58%～86%。重度OSA患者有更高幾率患有T2DM, 不論其年齡和體重指數(Body Mass Index ,BMI)水平如何[7]。最近的一項長期回顧性臨床隊列研究(平均隨訪7.3年)報告[8]表明，中度及重度的OSA患者糖尿病發病風險增加，而定期使用CPAP會大大降低這一風險。在另一項研究中，Aronsohn等[9]對60例疑似合并OSA的T2DM患者進行研究發現，77%的患者合并OSA，38%為中重度OSA；另外，T2DM 合并輕度OSA組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)平均值要比T2DM未合并OSA組高1.49%，這種差異在T2DM合并重度OSA組中更為明顯，比T2DM未合并OSA組高3.69%。

睡眠時上呼吸道阻塞是OSA的重要特征，部分性阻塞導致低通氣，完全性阻塞導致呼吸暫停。打鼾是由于氣流通過狹窄的上呼吸道引起的，它被認為是OSA的替代標志。最近一項橫斷面研究的薈萃分析[10]發現，與不打鼾者相比，打鼾者發生糖尿病的相對危險度為1.37(95%CI:1.20～1.57，P<0.001)，盡管可能存在性別差異。心血管健康研究[11]表明，OSA的癥狀如白天嗜睡、呼吸暫停和打鼾等，均與空腹血糖水平升高、餐后2 h血糖水平升高和胰島素敏感性降低有關。

OSA引起的呼吸紊亂會導致一系列病理生理紊亂，包括睡眠片段化、自主神經系統激活和間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)，繼而通過以下四個途徑引起T2DM：(1)激活交感神經系統，從而釋放腎上腺素和去甲腎上腺素等反調節激素[12-13]；(2)引起下丘腦-垂體-腎上腺軸改變；(3)增加氧化應激、激活炎癥反應通路，觸發炎癥細胞因子(如TNF-a和IL-6)的產生，這些細胞因子參與胰島素抵抗的形成[12-13]；(4)引起脂肪因子，如抵抗素、脂聯素和瘦素等的改變，此類脂肪因子表達失調會導致胰島素抵抗和糖耐量受損，這將會促進肥胖以及糖尿病相關心血管并發癥的發生[14]。以上途徑均會導致胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙，引起T2DM的發生[15-16]。

T2DM本身也可能導致OSA的發生發展。有研究[5,17-19]表明，T2DM與OSA風險增加之間存在關聯，這種關聯可能是由自主神經功能障礙介導的。自主神經功能障礙，會導致中樞化學感受器對高碳酸血癥的反應性增加，從而使患者出現周期性呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停。事實上，與沒有自主神經功能障礙的T2DM患者相比，有自主神經功能障礙的T2DM患者有更高的OSA患病率、更嚴重的OSA、更長的睡眠呼吸紊亂持續時間以及更嚴重的血氧飽和度降低[19]。此外，T2DM也可以通過增加氧化應激，進一步促進OSA的發展，這反過來又會導致結構神經損傷和功能障礙，并促使自主神經功能障礙惡化。總之，各種可能的致病機制，提示OSA與T2DM之間存在雙向關系[19]。

CPAP對 OSA合并T2DM的治療作用

CPAP是OSA的金標準治療方法，可產生正向氣壓擴張患者的氣道，使呼吸道保持通暢，有效改善夜間打鼾和呼吸暫停，從而避免或減輕血氧降低對全身各個組織系統造成損害，極大提高了患者的睡眠質量和生活質量,對緩解OSA有顯著療效。OSA的嚴重程度與胰島素抵抗的增加和胰島素敏感性的降低有關，胰島素抵抗可通過胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)來衡量，胰島素敏感性可通過定量胰島素敏感性指標(quantitative insulin check index，QUICKI)來評估。

Grimaldi等[20]研究發現，血糖控制不良與快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠期間阻塞性呼吸事件的頻率有關，但與非REM睡眠無關。在健康成人中，REM睡眠約占總睡眠時間的20%，主要集中在睡眠時間的后半段。從關燈開始使用CPAP 3h或4h將分別只覆蓋25%或40%的REM睡眠，而REM睡眠期間的大多數阻塞性呼吸事件并不能得到有效的處理。相比之下，使用CPAP 7h可以覆蓋87%的REM睡眠。這項研究可能對夜間使用CPAP治療的建議時間有重要指導意義。

迄今為止，國內外關于CPAP治療OSA合并T2DM的相關研究較多，但不同研究之間的結論存在較大差異，本文將從以下幾個方面介紹 CPAP 治療OSA合并T2DM的治療效果。

一、CPAP對胰島素抵抗和胰島素敏感性的影響

近期，Mokhlesi等[21]對 12名OSA合并T2DM的患者進行了為期一周、平均每晚8h的CPAP治療，并檢測了治療前后的24 h平均血糖、胰島素水平。在受控條件下，24h內每15min～30min采集一次血樣。治療前后，24h平均血糖，由(153.2±33.0)mg/dL降至(139.7±24.2)mg/dL(P=0.005)，胰島素水平無明顯變化，表明患者血糖控制的改善是在血清胰島素水平沒有顯著變化的情況下實現的，說明CPAP治療降低了空腹胰島素抵抗。

Martínez-Cerón等[22]進行了一項為期6個月的隨機對照試驗，50名OSA合并T2DM且連續兩次測定HbA1c≥6.5%的患者被隨機分為CPAP治療組(n=26)和對照組(n=24)，其平均BMI為32.5kg/m2，平均年齡61歲，平均Epworth嗜睡量表( epworth sleepiness score，ESS) 評分為 7.7分，平均AHI為32.1次/h。實驗進行3個月后，與對照組相比，CPAP治療組受試者在HbA1c、空腹血糖和空腹胰島素方面沒有明顯差異，但是QUICKI有了顯著改善；CPAP治療組在6個月后，HbA1c、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR和QUICKI值與對照組相比顯著降低。這表明CPAP治療在早期便能夠顯著改善胰島素敏感性，而血糖水平的改善依賴于CPAP治療時間的延長。

根據美國糖尿病協會的標準，滿足空腹血糖水平100～125mg/dL、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖140～199mg/dL和/或HbA1c值在5.7%～6.4%之間的患者被診斷為糖尿病前期[23]。Pamidi等[24]對39名糖尿病前期患者進行了為期2周的隨機對照實驗(8h/d)，其中26名患者進行夜間CPAP治療，13名患者則口服安慰劑，與對照組相比，CPAP治療組的胰島素敏感性有顯著改善。Romina等[25]進行的一項薈萃分析表明，CPAP治療不僅可以阻止OSA合并糖耐量受損患者的代謝紊亂，并使其逆轉，還可以提高HOMA-IR，以及可能降低T2DM的發病風險。Chen等[26]通過評估非糖尿病和糖尿病前期OSA患者經CPAP治療后HOMA-IR的基線變化，來證明CPAP治療對T2DM發病風險的影響，研究發現與對照組相比，CPAP組HOMA-IR的降低幅度更大；然而，與對照組相比，CPAP治療并沒有導致空腹血糖或空腹胰島素水平的顯著降低；該研究的發現支持在非糖尿病和糖尿病前期OSA患者中使用CPAP，以減少HOMA-IR的變化，并可能降低患者發生T2DM的風險；且CPAP治療可能會潛在地限制IH引起的慢性炎癥和氧化應激，從而延緩糖尿病前期向2型糖尿病的進展。

二、CPAP對HbA1c的影響

HbA1c是糖尿病患者長期血糖控制的一個指標，其百分比與T2DM患者OSA的嚴重程度呈正相關[27]。HbA1c水平的降低已被證明能夠減少T2DM相關的大血管和微血管并發癥的發生風險[28]。CPAP對HbA1c的影響可能與CPAP的治療時間有關，Gallegos等[29]報告稱只有在長期使用CPAP(3個月以上)，HbA1c水平才能有所改善。

Lam等[30]對64例OSA合并T2DM患者進行了為期3個月的隨機對照研究，患者被隨機分為CPAP治療組(n=32)和對照組(n=32)，其平均年齡為(55.0±9.6)歲，平均BMI為(29.9±5.3)kg/m2，HbA1c平均為(8.1±1.1)%，AHI平均為(45.3±23.2)次/h，平均每晚CPAP治療(2.5±2.3)h，結果顯示與對照組相比，CPAP治療組的HbA1c無顯著變化。排除在服用藥物或飲食上有變化的患者后，CPAP治療組在治療前后(n=27)HbA1c由(8.0±1.2)%降至(7.7±1.3)%(P=0.018)，而對照組(n=26)無明顯變化，此時再將兩組進行比較，HbA1c顯著改善，改善率為0.4%(-0.7～-0.1；P=0.027)。這說明血糖控制的效果可能很容易被服藥和飲食方式的改變所掩蓋。

Malik等[31]研究發現，59%的T2DM合并OSA患者通過CPAP治療后，HbA1c明顯降低，血糖控制得到改善。然而，在另外兩項研究中卻得到了相反的結論，Iftikhard等[32]進行的一項蕓萃分析評估了CPAP對OSA患者HbA1c的影響，匯集了8項研究(1項隨機對照研究和7項觀察研究，包括前瞻性和回顧性研究)的數據，結果顯示CPAP治療對HbA1c沒有顯著影響；Feng等[33]的研究也得出了相似的結論。

三、CPAP對平均血糖水平和夜間血糖水平的影響

Mokhlesi等[34]將19名OSA合并T2DM患者進行雙盲隨機對照試驗，在睡眠實驗室的夜間監護下，分為CPAP治療組(n=13)和對照組(n=6)治療1周( 8h/d)，使用間隔15～30min的24 h采血技術，兩組受試者每天有相同的膳食。結果發現， 1周后 CPAP治療組與對照組的24 h平均血糖水平下降程度分別為(-13.7±3.6)mg/dL 及(-2.9±1.4)mg/dL(P=0.013)，24 h平均胰島素水平的下降程度分別為(-25.8±16.5) pmol/L 及(28.4±21.6)pmol/L(P=0.071)，24 h平均血糖水平的下降與24 h平均胰島素水平的下降趨勢相關。夜間血糖水平的改善最為顯著，導致早晨空腹血糖水平降低。重要的是，CPAP對基線血糖控制不良的受試者益處更大。總之結果表明，接受CPAP治療的患者24 h平均血糖水平和夜間血糖水平均顯著降低。

Loffler等[35]進行了一項睡眠呼吸暫停心血管終點(SAVE)試驗，將2687名年齡在45～75歲之間患有OSA合并穩定心血管疾病的參與者隨機分成CPAP治療加常規護理組(CPAP組)和單獨常規護理(常規護理組)。為了研究CPAP對血糖控制和2型糖尿病風險的長期影響，在其子研究中共納入了 888名參與者(274名參與者患有T2DM，452名患有糖尿病前期，162名既無糖尿病前期也無T2DM)，平均每晚CPAP治療(3.5±2.3)h，平均隨訪時間為4.3年，這是迄今為止規模最大、持續時間最長的隨機臨床試驗。該研究結果顯示，在已知T2DM患者中，CPAP組與常規護理組在血糖及HbA1c方面沒有顯著差異，此外在糖尿病前期或新診斷的糖尿病患者中也沒有發現顯著差異；但接受CPAP治療T2DM女性患者中CPAP組血糖水平比常規護理組低18.6 mg/dL，說明性別可能會影響CPAP的治療效果。本研究結果為進一步了解OSA與糖代謝的因果關系提供了重要依據，潛在的性別差異效應值得進一步研究。

四、CPAP與糖尿病的預防

最近，一項研究[36]定量評估了OSA并發T2DM的風險，結果表明OSA患者患T2DM的風險與正常人相比增加了40%，此外還發現OSA與T2DM發病風險呈線性關系，隨著AHI值每增加5次/h，并發T2DM的風險增加8%。這提示應及早發現和治療OSA，預防T2DM的發生。CPAP治療可能會潛在地限制間歇性缺氧引起的慢性炎癥和氧化應激，從而延緩糖尿病前期向2型糖尿病的進展[25]。基于CPAP可改善非糖尿病患者的胰島素抵抗，CPAP干預有潛力作為一種預防措施來降低T2DM的發病風險。此外，生活方式的改變、體重的減輕、血脂和血壓的控制等也可輔助預防T2DM的發生。

討 論

OSA的特征是睡眠中反復出現上氣道阻塞，導致特定的生理障礙，包括睡眠碎片化和CIH,這將導致一系列與交感神經系統激活、氧化應激、全身炎癥和脂肪因子變化相關的生理改變，從而引起胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙，增加發生T2DM的風險。但OSA導致T2DM的機制尚未完全闡明，希望進一步的研究能夠發現這兩種疾病之間更具體的病理生理途徑，從而指導臨床醫生在干預時間和干預方式上改善患者的預后。

CPAP可作為糖尿病前期患者的預防性、非侵入性治療，可能預防或延遲T2DM的發生。長期CPAP治療OSA可顯著改善T2DM甚至糖尿病前期患者的糖代謝和血糖控制，但要達到這一結果，必須堅持CPAP的長期治療。盡管CPAP治療對整體血糖控制的影響研究結果存在較大差異，但考慮CPAP的其他潛在益處支持其在OSA合并T2DM患者中的應用，如可使患者血壓降低[37],炎癥標志物減少[22]，嗜睡減少[38]，生活質量改善[37]和醫療資源使用減少[39]等。

臨床醫生應該了解OSA和T2DM的臨床相關性，及時診斷和干預這兩種疾病，同時提倡患者養成健康的生活習慣，如運動、合理飲食和戒煙等。未來還需設計精心的臨床試驗，檢驗CPAP療法在減緩糖尿病前期向T2DM發展方面的作用。