中醫藥治療甲狀腺功能亢進合并肝損害的網狀Meta分析

馮心苑，閔曉俊，邵嘉鍇，高章遠致，肖勇

(1.湖北中醫藥大學 第一臨床學院，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫院 甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430061)

0 引言

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidis)，簡稱“甲亢”，是內分泌系統的常見疾病，可累及全身多個系統、多個器官，以心血管系統和神經系統為主，也可影響肝臟，多表現為肝功能異常、肝腫大，甚至導致肝硬化、黃疸等，統稱為甲亢合并肝損害。甲亢合并肝損害目前發病機制尚未清楚，西醫對此的治療原則為控制甲亢和護肝治療，但ATD藥物多存在一定的肝毒性，加重肝損害。而口服中成藥或中藥制劑因其療效明顯、肝損小等優勢，在臨床逐漸推廣。本研究將系統評價中醫藥治療甲狀腺功能亢進合并肝損害的臨床療效及安全性，為中醫藥治療甲亢合并肝損提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗(randomized controlled trail，RCT)，無論是否采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象

治療前明確診斷為甲狀腺功能亢進合并肝損害的患者，對年齡、性別、種族及病程等不做限制。

1.1.3 干預措施

實驗組采用抗甲亢西藥聯合中藥湯劑或中藥成藥，用或不用護肝西藥治療(ATD+CM+HG或ATD+CM)；對照組采用抗甲亢西藥聯合護肝西藥治療(ATD+HG)，藥物的種類、劑量不限。

1.1.4 結局指標

包括總有效率(臨床療效)，甲狀腺功能，肝功能(至少包括ALT、ALT、ALP、TBiL4項中的一項)，安全性評價(不良反應)。

1.2 排除標準

無法獲取全文的研究；個案報道的文獻；對照組未使用護肝治療或治療組未采用抗甲亢治療的研究；數據不完整或有嚴重錯誤的研究；重復發表或數據重復的研究(保留數據最全的1篇)；動物試驗、綜述、經驗總結類非RCT文獻。

1.3 檢索策略

以計算機檢索配合手工檢索。中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學數據庫(CBM)；英文數據庫包括PubMed、Web of Sciense、Bmbase、Cochrane Library，檢 索 時 間 均 為 建 庫 至2021年1月。檢索方式采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，中文數據庫檢索詞包括“甲狀腺功能亢進”“甲亢”“格雷夫斯”“肝損害”“肝功能不全”“中醫”“中藥”“中西醫”“草藥”“湯劑”“辯證論治”等，英文數據庫檢索詞包括“Hyperthyroid”“Insufficiency, Hepatic”“Medicine, Chinese Traditional”“Drugs, Chinese Herbal ”等。

1.4 資料提取

使用Notexpress3.0軟件進行文獻管理，由2位評價人員各自按照檢索式獨立檢索和納入。設計統一的數據資料提取表，由2名研究者獨立完成研究數據提取，并交叉核對，對于數據提取結果出現分歧，則進行討論解決，必要時請第3位評價人員協助商討解決。如需要的數據不全，聯系文獻原作者獲取，若沒有得到答復，則當作缺失資料處理，采用Excel建立資料提取表提取資料，內容包括①研究的一般情況：題目、文獻作者、發表日期、樣本量、年齡等；②干預措施：實驗組和對照組分別的樣本量、具體用藥、療程等；③觀察指標：總有效率、肝功能(ALT、AST)、不良反應的發生情況。

1.5 納入研究的方法學質量評價

由2名評價人員獨立對納入研究的方法學質量進行評價，如遇分歧通過討論解決。根據Cochrane工作組研發的“偏倚風險評價工具”進行評價，評價內容包括：隨機序列生成；分配隱藏；對病人、試驗人員實施盲法；對結局評估值實施盲法；結果數據不完整；選擇性報告；其他偏移。根據評價標準，對納入研究做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判斷。

1.6 統計分析

采用頻率學進行網狀Meta分析，運用STATA15.0軟件進行統計分析和繪制網絡關系圖，所用的程序包有mvmeta、network等。計量資料采用標準均數差(MD)，各效應量均以95%置信區間(95%CI)表示。對于每個結局指標，使用曲線下累積面積(SUCRA)預測各治療措施的療效并進行排序。使用經過矯正的漏斗圖比較研究間的小樣本效應，評價納入文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共檢索到文獻126篇，皆為中文文獻，通過納入排除標準，最終共納入定性分析文獻20篇，納入定量文獻共20篇[1-20]。篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

共納入20個研究均在中國進行，總樣本量位1601例，其中實驗組819例，對照組782例。1個研究為三臂研究[15]，其余均為雙臂研究。共納入治療方式三種：抗甲亢治療與西藥護肝治療、抗甲亢治療與口服中藥治療、抗甲亢治療與西藥護肝治療加口服中藥治療。研究指標方面，18項研究報道了總有效率，18項研究報道了甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH中任意一項或多項)，所有研究都報道了肝功能(AST、ALT、ALP、TBIL中任意一項或多項)，8項研究報道了不良反應情況。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究質量評價

所有研究均未報告研究方案和樣本量估算情況。有7個研究報告采用了隨機數字表隨機分配，其余研究僅提及隨機分組字樣，未報告隨機分組的具體實施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、隨機分配隱藏和病例脫落情況。納入研究的偏倚風險情況見圖2。

圖2 質量評價表

2.4 總有效率

2.4.1 證據網絡和異質性分析

共19個研究報告總有效率情況，其證據網絡圖見圖3，可見其包含一個閉環。

圖3 中醫藥治療甲狀腺功能亢進合并肝損害總有效率的網狀關系圖

異質性分析，首先采用不一致性模型進行檢驗，結果顯示Chi2=0.09，P=0.5807，不一致性不顯著，可以使用一致性模型進行分析。之后進行局部不一致性檢驗，使用節點劈裂法(node-splitting method)，結果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.856；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.302；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.423)，局部不存在不一致性。最后對于形成閉環的不一致性進行分析，計算不一致性因子(IF)，并進行Z檢驗。通過Z檢驗的P進行判定。若P>0.05，則認為之間比較和間接比較結果一致；反之，直接和間接結果不一致。結果顯示總有效率的直接和間接比較結果一致性良好(P>0.05)，見表2。

表2 異質性分析

2.4.2 網狀meta分析

采用一致性模型對納入的研究進行比較可以發現，與常規抗甲亢治療+西藥護肝治療相比，中西醫結合治療的總有效率較好(P<0.05)，差異有統計學意義。并且，常規抗甲亢治療+中藥治療+西藥護肝治療優于常規抗甲亢治療+中藥治療(P<0.05)，差異有統計學意義(見表3)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進合并肝損害總療效，SUCRA排序依次為：ATD+西藥護肝+中藥治療>ATD+中藥治療>ATD+西藥護肝治療(見表4)。

表3 中醫藥治療甲狀腺功能亢進合并肝損害臨床有效率的網狀meta分析

表4 臨床療效的網狀meta分析SUCRA排序

2.5 ALT

2.5.1 證據網絡和異質性分析

共20個研究報告ALT情況，其證據網絡圖見圖5，可見其包含一個閉環。

異質性分析，采用不一致性模型檢驗結果顯示Chi2=3.44，P=0.1794，P>0.05，不一致性不顯著，可以使用一致性模型進行分析。使用節點劈裂法(node-splitting method)進行局部不一致性檢驗，結果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.266；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.457；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.849，局部不存在不一致性。最后對于形成閉環的不一致性進行分析，計算不一致性因子(IF)，IF=0.103(0.00,2.93)，P=0.943>0.05，結果顯示總有效率的直接和間接比較結果一致性良好(P>0.05)，見表5，可以使用一致性模型進行網狀meta分析。

表5 異質性分析

圖4 ALT的網狀關系圖

2.5.2 網狀meta分析

采用一致性模型對納入的研究進行比較可以發現，與常規抗甲亢治療+西藥護肝治療相比，常規抗甲亢治療+中藥治療在降低ALT指標上效果較好(P<0.05)，差異有統計學意義。在降低ALT方面，常規抗甲亢治療+西藥護肝治療+中藥治療優于常規抗甲亢治療+西藥護肝治療，但差異無統計學意義(P>0.05)。常規抗甲亢治療+中藥治療與常規抗甲亢治療+西藥護肝治療+中藥治療交叉對比結果顯示，常規抗甲亢治療+中藥治療效果較優，但差異無統計學意義(P>0.05)，(見表6)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進合并肝損害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次為：ATD +中藥治療>ATD+西藥護肝治療+中藥治療>ATD+西藥護肝治療(見表7)。

表6 ALT的網狀meta分析

表7 ALT的SUCRA排序

2.6 AST

2.6.1 網絡證據圖與異質性分析

共19個研究報告了AST情況，其證據網絡圖見圖5，可見其包含一個閉環。

圖5 AST的網狀關系圖

異質性分析，采用不一致性模型檢驗結果顯示Chi2=4.23，P=0.1206，P>0.05，不一致性差異無統計學意義，可以使用一致性模型進行分析。使用節點劈裂法(node-splitting method)進行局部不一致性檢驗，結果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.814；ATD+HG VS ATD+HG+CM，P=0.91；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.420，局部不存在不一致性。最后對于形成閉環的不一致性進行分析，計算不一致性因子(IF)，IF=1.373，95%CI(0.00,4.25)，P=0.349>0.05，結果顯示總有效率的直接和間接比較結果一致性良好(P>0.05)，見表8，可以使用一致性模型進行網狀meta分析。

表8 異質性分析

2.6.2 網狀meta分析

采用一致性模型對納入的研究進行比較，與常規抗甲亢治療+西藥護肝治療相比，常規抗甲亢治療+中藥治療在降低AST指標上效果較好(P<0.05)，差異有統計學意義。在降低AST方面，常規抗甲亢治療+西藥護肝治療+中藥治療優于常規抗甲亢治療+西藥護肝治療，但差異無統計學意義(P>0.05)。常規抗甲亢治療+中藥治療與常規抗甲亢治療+西藥護肝治療+中藥治療交叉對比結果顯示，常規抗甲亢治療+中藥治療效果較優，但差異無統計學意義(P>0.05)，(見表9)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進合并肝損害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次為：ATD +中藥治療>ATD+西藥護肝治療+中藥治療>ATD+西藥護肝治療，(見表10)。

表9 AST的網狀meta分析

表10 AST的SUCRA排序

2.7 安全性評價

納入的20項研究中，6項研究報告了不良反應情況[2,3,10,13-15]，包括396例患者，其中治療組198例，對照組198例。其中5項研究報告了治療組和對照組出現的不良反應，1項研究[14]報告中治療組和對照組未出現不良反應。胡晶晶[2]報告了治療組在使用抗甲亢藥物治療+中藥柴芍二至散治療期間僅出現了1例輕度胃腸道不適的不良反應，對照組在使用抗甲亢治療+多烯磷脂酰膽堿西藥護肝治療期間出現胃腸道不適反應2例，白細胞減少1例，皮疹1例，兩組患者出現不良反應發生率比較結果顯示差異具有統計學意義(P<0.05)；胡曉妍[3]報告了治療組在使用ATD基礎治療+柴芍二至散治療期間出現胃腸道不適1例，白細胞減少1例；對照組在使用ATD基礎治療+多烯磷脂酰膽堿西藥護肝藥物治療期間出現胃腸道不適反應4例，白細胞減少不良反應3例，對照組患者不良反應發生率較高，差異有統計學意義(P<0.05)。張莉[10]等報告了治療組在使用抗甲亢治療聯合二至柴芍散中藥治療期間出現胃腸道不適1例，出現輕度白細胞減少1例，對照組使用抗甲亢治療聯合多烯磷脂酰膽堿護肝治療期間出現胃腸道不適5例，輕度白細胞減少3例，差異有統計學意義(P<0.05)。陳莎莎[13]等報告了治療組使用基礎抗甲亢治療、西藥天晴甘美護肝治療及中藥自擬方，出現白細胞減少2例，無藥物性皮疹不良反應發生；對照組使用基礎抗甲亢及西藥天晴甘美護肝治療，出現藥物性皮疹5例，白細胞減少8例，差異具有統計學意義(P<0.05)。李旻瑤[15]進行的三臂臨床試驗研究中，報告了對照組在使用基礎抗甲亢治療加西藥護肝治療期間發生輕度白細胞減少3例，基礎抗甲亢治療加中藥治療組出現白細胞減少2例，基礎抗甲亢治療加西藥護肝治療加中藥治療組出現白細胞減少2例，但三組患者白細胞急速前后比較差異無統計學意義有(P>0.05)。

3 發表偏移

使用有效率指標進行漏斗圖的繪制，評估納入文獻的發表偏倚，發現漏斗圖顯示不對稱。由于納入研究總體質量不高，因此存在發表偏移的可能性，或者實驗結果可能為陰性但未明確說明，見圖6。

圖6 Meta分析校正比較漏斗圖

4 討論

甲狀腺功能亢進癥是由多種原因引起甲狀腺激素過多導致機體代謝過高的內分泌疾病[21,22]。甲亢是內分泌系統常見疾病，甲亢合并肝損害在臨床上經常同時存在，甲亢伴肝損害的病因機制尚不清楚，現流行較廣的有：過量的TH、高基礎代謝率、高TH水平影響膽紅素排泄、隨著病程進展的可以導致多種并發癥及體液細胞免疫的異常有關。

甲亢合并肝損害在祖國傳統醫學中無此病名，屬“癭病”“黃疸”等病范疇，多以甲亢病癥為主，伴或不伴有肝損害癥狀。多數醫家[1-20]認為甲亢合并肝損害以痰濁、火熱為本，血瘀為標，發病于肝，累及心、脾、腎等臟，治法多為清熱化痰、調肝活血為主。

本研究共納入20個RCT，結果顯示：在治療甲狀腺功能亢進合并肝損害總有效率的方面，ATD+HG+CM治療效果最優，其次是ATD+CM治療，最后為ATD+HG治療；在降低ALT方面，ATD +CM治療效果最優，其次是ATD+HG+CM治療，最后為ATD+HG治療；在降低AST方面，ATD +CM治療效果最優，其次是ATD+HG治療，最后為ATD+HG+CM治療；在安全性方面，僅有6項研究報告了不良反應情況，ATD+CM治療共出現3例胃腸道不良反應，4例白細胞減少，無藥物性皮疹；ATD+HG+CM治療共出現4例白細胞減少，無胃腸道不良反應及藥物性皮疹；ATD+HG治療共出現11例胃腸道不良反應，18例白細胞減少，6例藥物性皮疹。由此可見，使用中醫藥治療的不良反應明顯小于僅使用西藥治療的不良反應。

本實驗尚存在以下不足之處：①所有研究均未報告研究方案和樣本量估算情況。僅有7個研究報告采用了隨機數字表隨機分配，其余研究僅提及隨機分組字樣，未報告隨機分組的具體實施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、隨機分配隱藏和病例脫落情況。②本研究共納入20篇RCT，多為小樣本、單中心的隨機對照研究，可能因樣本量少、研究數目不足、報告結局指標較少等導致實驗的一些結果產生偏差。③納入的研究療程多在2~3個月，觀察周期較短，缺乏對遠期療效和不良反應的評估。因此，還需更多大樣本、多中心、高質量的臨床病例對照研究試驗，來為中醫藥治療甲狀腺功能亢進合并肝損害提供更可靠的證據支持。