長倍增時間并EGFR突變的肺腺癌1例

廖雪，蔡興東，謝襯梨

(1.暨南大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 廣州 510630；2.暨南大學附屬東莞醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 東莞 523900)

0 引言

肺癌是目前我國乃至全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來肺腺癌的發病率逐漸上升，目前已超過肺鱗癌的發病率，成為肺癌中最常見的組織學類型，約占原發性肺癌的60%[1-2]。在各種類型病理類型的肺癌中，肺腺癌生長緩慢，倍增時間最長[3]。檢索文獻發現，對長倍增時間的肺腺癌個案報道較少，尤其是合并EGFR基因突變，故本文對1例倍增時間超過5年并EGFR基因突變肺腺癌進行報道，加深臨床醫生對肺腺癌的認識。

1 病例報告

患者吳某，女性，69歲，因“發現右肺占位病變5年余，胸痛2天”于2021年1月18日入院。患者5年前因“腰椎間盤突出癥”在我院骨科住院期間行胸部CT檢查發現右肺下葉占位性病變，大小約2.2cm×2.7cm×3.4cm，未予以治療，患者無訴咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀。2天前患者勞累后自覺左側胸痛，活動受限，無明顯壓痛，遂至當地醫院就診，行胸部CT檢查，發現右下肺占位性病變較前增大，約2.6cm×3.0cm，患者訴近1年偶有晨起咳少許稀薄白痰，否認畏寒、發熱、活動后氣促、咯血等不適。今為求進一步診治，來我院門診就診，門診擬“肺占位性病變”收入我科。近期體重無明顯變化。既往有“糖尿病”病史9年余，長期服用“格列美脲”降糖治療，自訴血糖控制尚可。有“腰椎間盤突出”病史10余年。其母親、哥哥有“肺結核”，否認腫瘤家族史。

入 院 查 體：T：36.4℃R∶18次/分P∶63次/分Bp: 119/72mmHg；神志清楚，全身皮膚、黏膜無黃染，無皮下出血點及瘀斑。全身未觸及淺表淋巴結腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹壁柔軟，無腹部壓痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：2015-04-22我院胸部CT示右肺下葉后基底段可見一腫塊影，邊界不清，可見長毛刺，大小約2.2cm×2.7cm×3.4cm，其內可見空氣支氣管征，腫塊鄰近胸膜增厚，可見胸膜牽拉征。檢查結論：(1)右肺下葉后基底段病變，考慮炎癥可能性大，建議治療后復查以排除其他；(2)縱隔淋巴結腫大(圖1)。

圖1 2015-04-22胸部CT

診治經過：入院后查痰涂片及培養未見真菌、細菌及結核分枝桿菌，血常規、凝血功能、血漿D-二聚體、肝腎功能、血清鐵蛋白、糖類抗原153、糖類抗原199、糖類抗原125、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)、及癌胚抗原(CEA)未見明顯異常。2021年1月11日胸部增強CT(圖2)：右肺下葉后基底段病灶，較前增大變實，大小約2.5cm×3.6cm×4.5cm，不除外肺Ca；右肺上葉前段新發結節病灶；雙肺小纖維結節灶；縱隔多發淋巴結，較前相似。2021年1月15日行經皮肺穿刺活檢，鏡下見腫瘤細胞呈腺樣排列，細胞圓形、卵圓形，核大深染，可見核分裂像(圖3)。免疫組化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)，Ki-67熱點約8%(+)。結合HE及免疫組化，考慮為肺腺癌(圖4)。2021年1月21日行PET-CT檢查示右肺下葉不規則腫塊，糖代謝增高，考慮周圍型肺癌；右肺上葉不規則腫塊，糖分代謝增高，考慮周圍性肺癌；右肺上葉后段多發實性小結節，伴輕度糖代謝，考慮肺轉移瘤可能性大。根據患者臨床表現及影像學檢查結果，臨床診斷：右肺肺腺癌(T4N0M0 IIIA期)。2021年1月28日送肺癌突變基因檢查，請胸外科會診后建議行手術治療，患者及患者家屬表示需要考慮后再作決定，要求出院。后基因檢測報告提示EGFR21外顯子L858R突變和EGFR20外顯子T790M突變，患者于2021-02-05至我院胸外科門診就診，要求行靶向藥物治療，予以“甲磺酸奧希替尼(泰瑞莎)80mgqd”治療。

圖2 2021-01-11胸部CT

圖3 HE：腫瘤細胞呈腺樣排列，細胞圓形、卵圓形，核大深染，可見核分裂像

圖4 免疫組化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)

2 討論

隨著影像學檢查技術的進步及普及，越來越多的肺部占位性病變被發現，但是在實際臨床工作中，其良、惡性鑒別及隨訪的管理卻十分困難。容積倍增時間(Volume doubling time，VDT)是指腫瘤容積增加1 倍所需要的時間，代表著腫瘤細胞的活躍程度和侵襲能力，是反映腫瘤生長特征的重要指標[4]，可通過計算VDT來觀察肺部占位性病變的生長特點，有效地幫助區分其良惡性。有文獻報道[5]，VDT為400d是區分良性和惡性病變的最佳臨界值。原發性肺癌的倍增時間差別很大，與其組織類型有很大關系。在各種病理類型的肺癌中，肺腺癌較肺鱗癌、小細胞肺癌等組織類型的VDT長[6]。Honda等[7]通過三維重建軟件分析肺腺癌的VDT，兩次CT掃描間隔大于90天的肺腺癌平均倍增時間為(300±160)天 (范 圍：92-553天；中 位 數：297天)。MACKINTOSH等[8]也指出，肺腺癌的增長速度明顯慢于肺鱗癌，有一些肺腺癌的VDT甚至可能超出了目前可接受的范圍。本例患者2015年的胸部CT發現原發腫瘤相同部位可以看到一腫塊影，邊界不清，可見長毛刺，其內可見空氣支氣管征，腫塊鄰近胸膜增厚，可見胸膜牽拉征，這些征象都高度提示肺惡性腫瘤[9]，而且該腫塊在數年后經病理學檢查證實為肺腺癌。此次入院后行復查胸部CT病灶較前增大變實，右肺上葉前段新發結節病灶，算得VDT約為2083d，較文獻報道顯著延長。同時，有研究證實[8,14]在生長緩慢的腺癌中也會發生遠處轉移，這表明腫瘤的轉移潛能不僅僅與生長速度的有關。因此，當使用VDT閾值來定義腫瘤良性或惡性時需要謹慎。

表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB受體酪氨酸激酶家族的一員，其腫瘤相關突變存在于18~21外顯子，最常見的敏感突變類型為19外顯子缺失和21外顯子突變。據報道，超過60%的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)表達表皮生長因子受體(EGFR)，這類突變在腺癌、女性、亞洲和從未吸煙的人群中較常見，其中大約20%的肺腺癌患者有EGFR突變[10]。隨著對肺腺癌發生、發展等機制研究的日漸深入，發現表皮生長因子(EGF)與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡密切相關，是NSCLC治療的關鍵靶點[11]，為許多腫瘤晚期無法進行手術切除及對不耐受放、化療的病人，提供了新的治療策略。該患者基因檢測報告提示EGFR陽性，根據其意愿，選擇易瑞沙作為靶向藥物治療。

本病例的特點是腫瘤倍增時間長并伴有EGFR基因突變。關于肺腺癌倍增時間與EGFR基因突變的相關報道較少，Nakamura等[12]首先描述了VDT與EGFR突變狀態之間可能的關系，通過對102個NSCLC進行回顧性研究，發現EGFR突變患者的VDT(中位數：676天)比未突變患者的VDT(中位數139天)更長，認為EGFR突變狀態陽性可能與較長的VDT有關。但楊偉雄等人[13]通過對比11例EGFR基因突變陽性與7例陰性肺腺癌患者的平均倍增時間(328.00±169.26，712.60±164.14)，認為EGFR突變陽性組的倍增時間較陰性組短，惡性程度更高。Zhang等人[14]對比了49例EGFR突變陽性與39例陰性肺腺癌的VDT以及對EGFR突變陽性組進行亞組分析，發現肺腺癌的整體VDT不受EGFR突變狀態的影響，以及是否存在EGFR突變以及突變發生的位置一般不影響總體VDT。但由于報道較少，且這些報道中的研究樣本量較小，結論不一，未來仍需要更多的報道及更大樣本人群進一步揭示VDT和EGFR突變狀態之間有價值的關系。

通過本次病例報告，我們可發現臨床上有些肺腺癌生長極為緩慢，可以長期不進展，臨床癥狀不明顯，極易誤診或漏診，尤其當影像學高度提示惡性，或在隨訪過程中發現有大小、形狀或構成比例改變時，應該提高警惕，盡早行活檢明確診斷，提高肺腺癌早期診斷率，改善患者預后。同時，對于確診時已經處于肺癌中晚期，無手術機會以及不接受或不耐受手術、放化療的患者，可根據其基因突變結果選擇靶向藥物治療，延長生存時間及獲得較好的生活質量。