吉非替尼聯合貝伐珠單抗在老年肺癌腦轉移患者中療效

向玲玲，白廣德

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000)

0 引言

肺癌發展到晚期可出現腫瘤的侵襲、轉移，其中肺癌腦轉移最為常見[1]。臨床上肺癌腦轉移以無原因的頭疼、嘔吐、視覺障礙、耳鳴和耳聾等為主要特征，與腫瘤占位、瘤周水腫導致顱內壓力升高、神經損害有關[2]，對患者生命健康具有嚴重威脅。而老年肺癌腦轉移患者年齡大、生理機能下降、基礎性疾病多且復雜，因此在臨床治療中多采用靶向藥物治療，但效果仍不理想[3]。

貝伐珠單抗[4]是腫瘤患者治療中常用的抗腫瘤血管生成藥物，通過阻斷血管內皮生長因子(VEGF)與其受體結合，抑制VEGF的促血管生成活性，從而控制腫瘤的進展及腦水腫癥狀，在多種腫瘤治療中發揮重要作用。但國內外關于其與吉非替尼聯合應用在肺癌腦轉移患者治療中還鮮有報道。本次研究通過比較吉非替尼聯合貝伐珠單抗和單純吉非替尼治療對老年肺癌腦轉移患者療效、安全性和生活質量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉移患者的治療提供新的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2020年1月我院收治的老年肺癌腦轉移患者為研究對象。納入標準：(1)符合2018年《中國臨床腫瘤學會肺癌診療指南》中關于肺癌的診斷標準[5]，病理類型為腺癌；(2)影像學檢查確實存在腦轉移病灶；(3)年齡≥60歲，EGFR(+)，KPS≥70分；(4)生存期預計≥4個月；(5)知情同意并自愿參與研究。排除標準：(1)吉非替尼或貝伐珠單抗治療不耐受；(2)嚴重器質性疾病；(3)合并其他惡性腫瘤或高血壓；(4)精神紊亂或意識障礙；(5)信息資料不全者。最后納入88例，年齡為60~80歲，男性48例，女性40例。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 分組

采用隨機數字法將88例研究對象隨機分為干預組和對照組，各44例。干預組年齡為(70.06±6.70)歲，男性25例，女性19例，BMI為(23.69±2.14)kg/m2；轉移瘤數目中，單個22例，多個22例。對照組年齡為(69.21±6.83)歲，男性23例，女性21例，BMI為(23.12±2.36)kg/m2；轉移瘤數目中，單個24例，多個20例。兩組患者在人口學信息上差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法

①對照組給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20140142，規格：250mg/片)治療，每次250mg，1次/天。 ②干預組在對照組基礎上聯合貝伐珠單抗(上海羅氏制藥有限公司生產公司，進口藥品注冊證號：S20170029)治療，7.5mg/kg，靜脈注射，1次/天，持續時間≥90min。所有患者治療4個周期，每個周期28天。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果

治療效果根據實體瘤療效評價標準[6]進行評價：①完全緩解(CR)：病灶全部消失，且持續時間>4周；②部分緩解(PR)：病灶的長徑總和至少減小≥30%，且持續時間在4周左右；③進展(PD)：病灶的長徑總和增加至少≥20%或新發病灶；④穩定(SD)：病灶的長徑介于PR和PD之間。腫瘤控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2 瘤周水腫體積

瘤周水腫體積：治療前、后分別進行MRI/CT等影像學檢查，勾畫每層增強病灶區和水腫區，通過UNICORN-3D軟件計算腫瘤病灶體積及水腫區體積，瘤周水腫體積(cm3)=水腫區體積(cm3)-病灶區體積(cm3)。

1.3.3 不良反應發生

記錄所有患者治療期間發生的不良反應，包括皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、蛋白尿等，不良反應發生率(%)=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.3.4 生活質量評價

治療前、后采用癌癥治療功能性量表[7]進行生活質量評價，包括生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況及肺癌相關癥狀共5個模塊，計算生活質量評分總分，得分越高則表示患者生活質量越好。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行分析。連續性變量采用(均數± 標準差)描述，組間比較采用成組設計t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗；分類變量采用[n(%)]描述，四格表χ2檢驗進行分析，T<1采用確切概率法。所有統計以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

干預組患者腫瘤緩解率為63.6%，較對照組腫瘤緩解率為40.9%高(χ2=4.555，P=0.033<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較

治療后，干預組患者瘤周水腫體積較對照組小(t=-4.690，P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

注：與同組相比，*P<0.05。

分組 例數 治療前體積(cm3) 治療后體積(cm3)干預組 44 315.69±80.96 130.85±50.63*對照組 44 304.58±82.41 188.69±64.25*t值 0.638 -4.690 P 0.525 <0.001

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.067，P=0.796>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療前、后生活質量比較

治療后干預組在生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上較對照組評分高(P<0.05)。組內比較中，兩組患者治療后在生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上均較治療前高。見表4。

表4 兩組患者治療后生活質量評分比較(±s，分)

3 討論

50%的肺癌患者在疾病發展至晚期時可出現腦轉移，肺癌伴腦轉移患者因腫瘤本身和瘤周水腫，可導致顱內高壓和神經功能性障礙，嚴重威脅患者的生命健康和生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經濟壓力和負擔。目前臨床上對于老年肺癌腦轉移且ERGF基因突變的患者多采用靶向藥物治療[8]，但治療的效果有限。血管內皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG抗體，可通過抑制VEGF信號通路，減少VEGF表達，從而減少新生血管的生成，抑制腫瘤的生長[9]。同時，貝伐珠單抗還能夠促使機體血管逐漸正常化，改善腫瘤的內部環境，增加藥物向腫瘤內部的灌注，從而提高治療的效果[10]。但國內外關于吉非替尼聯合貝伐珠單抗在老年肺癌腦轉移患者中應用的研究還鮮有報道。本研究通過探討吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療老年肺癌腦轉移患者的療效、安全性和對生活質量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉移患者的治療提新的參考。

貝伐珠單抗2015年在我國獲批上市，在結直腸癌、肺癌、卵巢癌中被廣泛應用，可通過靶向識別和特異性結合VEGF，阻斷VEGF與其受體結合，從而抑制血管生成活性；同時可誘導已形成的血管發生退化，抑制腫瘤的生長和控制腫瘤的侵襲與轉移。本次研究中，吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療患者腫瘤控制率較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，與翁克貴等[11]研究結果相似，靶向藥物聯合貝伐珠單抗治療可提高老年肺癌腦轉移患者的臨床效果，為晚期失去根治性手術機會的患者提供了新的治療方向。

肺癌腦轉移患者多數伴有瘤周水腫，嚴重的瘤周水腫可引起顱內壓升高，導致不良疾病預后的發生[12]。傳統采用滲透性脫水劑和糖皮質激素對肺癌腦轉移患者進行對癥治療，但療效維持時間短，癥狀反復發生。血管源性腦水腫在瘤周水腫發生與發展過程中起關鍵作用，其中VEGF過表達是導致瘤周水腫的重要機制，因此對肺癌腦轉移患者實施抗VEGF表達治療，具有重要意義。本次研究中，吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療患者瘤周水腫體積較單純吉非替尼治療小(P<0.05)，與蘇進等[13]研究結果一致，說明吉非替尼聯合貝伐珠單抗可有效抑制抑制血管源性腦水腫，減少瘤周水腫體積，促進治療效果的提高。

治療期間，兩組患者治療期間不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療沒有增加不良反應發生率，安全性較好。所有不良反應經對癥治療后均有所緩解，不影響治療的實施。

老年肺癌患者一旦發生腦轉移，腦屏障被破壞，通透性增加，顱內高壓引起的臨床癥狀和不良疾病預后對患者的臨床治療和生活質量都產生明顯影響[14-15]。靶向藥物治療僅能治療原發腫瘤病灶的情況，對于腦轉移后的臨床癥狀改善效果有限。本次研究中，吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療患者生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，說明吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療可緩解腦轉移臨床癥狀，提高治療效果，改善因病導致的功能損傷及身體機能，有效改善生活質量和功能狀態。

本次研究也存在一定不足。首先，樣本量小、單中心研究，結論應用推廣性受限；第二，未進行隨訪和討論遠期治療效果；第三，沒有校正老年肺癌患者基礎性疾病，結論具有一定偏倚。這些都有待后續擴大樣本量、多中心、深入性研究解決。

綜上所述，吉非替尼聯合貝伐珠單抗可提高老年肺癌腦轉移患者治療效果，沒有增加不良不良反應發生率，改善治療后生活質量，可在臨床上應用推廣。