促紅細胞生成素對血液透析尿毒癥患者腎性貧血及心臟結構和功能的影響

王曉云，王肖志，陳子俊，張文川

東莞市人民醫院腎內科，廣東東莞523000

由各種腎臟疾病導致的腎功能漸進性不可逆性減退，直至腎功能喪失的臨床綜合征稱為慢性腎功能衰竭，而慢性腎功能衰竭發展到終末期即為尿毒癥［1-2］。目前，血液透析是臨床治療尿毒癥的常用方法之一，但治療過程中葉酸、蛋白質等物質的缺乏和患者自身毒性物質對紅細胞合成與代謝的干擾，易引起腎性貧血等并發癥。因貧血對患者心臟功能具有一定影響，故尿毒癥合并腎性貧血患者通常預后不佳。有研究表明，在血液透析過程中約75% 患者合并左心室肥厚，約40% 患者合并心功能不全，增加了患者死亡風險［3］。因此，對于尿毒癥患者需注重貧血的治療。促紅細胞生成素（EPO）是一種可以刺激造血系統的糖蛋白類激素，在機體中90% 左右由腎小管旁間質細胞合成，已被證實可有效改善患者貧血癥狀［4］，但其對心臟結構和功能的影響研究不多。本研究在觀察EPO 對血液透析尿毒癥患者腎性貧血治療基礎上，進一分析其對心臟結構和功能的影響，以更深入全面地分析EPO 對血液透析尿毒癥患者的治療作用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經東莞市人民醫院醫學倫理委員會批準，選取2018年5月—2020年5月我院收治的行血液透析治療尿毒癥伴腎性貧血患者。納入標準：①年齡18～70歲；②達到尿毒癥診斷標準；③已行有規律血液透析，所用血管通路為上肢動—靜脈內痿，透析時間每周8 h以上，尿素清除指數1.2以上；④伴有腎性貧血；⑤病情穩定半年以上，血壓控制在140/80 mmHg以內；⑥患者對本次研究知情，并自愿簽訂知情同意書。排除標準：①合并風濕性心臟病、房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉等；②近3月內出現不穩定心絞痛、急性左心衰；③血紅蛋白（Hb）低于60 g/L；⑤臨床資料不完整。共收集符合標準患者198例，按照隨機數字表法將患者分為實驗組與對照組各99例。實驗組男59例、女40例，年齡（50.30 ±9.50）歲，透析齡（2.40 ± 0.30）年；對照組男51例、女48 例，年齡（50.60 ± 9.60）歲，透析齡（2.50 ± 0.10）年。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 貧血治療方法 研究組透析后每周皮下注射EPO（國藥準字S19980001，山東阿華生物藥業有限公司）80～120 IU/kg，當Hb≥100 g/L、HCT≥30% 后，逐漸減量至維持Hb、HCT的水平。對照組口服多糖鐵（國藥準字H20030033，青島國風藥業股份有限公司）0.15 g/次，1次/天。兩組均治療3個月。

1.3 貧血治療效果評價方法 分別于貧血用藥治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，取2 mL 置于EDTA 抗凝管中，采用XN-10 全血細胞分析儀及其配套試劑盒（希森美康公司）檢測紅細胞（RBC）、Hb、紅細胞壓積（HCT）水平。將另外的3 mL 靜脈血在24 h 內以3 000 r/min 離心10 min，放置至分層，取上層血清，-20 ℃保存待測。采用電化學發光檢測血清鐵蛋白（SF），試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，操作嚴格按說明書完成。

1.4 心臟結構和功能檢查方法 采用LOGIQ E9彩色索普勒超聲診斷儀（美國通用電器）檢測患者心臟結構和功能，檢查時患者取左側臥位，將探頭頻率設置為2～4 MHz。首先確定心臟位置，顯示出心臟各個切面，同時進行參數測量；然后應用多普勒組織成像（DTI）技術及測量心肌做功指數（TEI）進一步分析左室舒張功能。心腔測量值包括左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）、收縮末期室間隔厚度（IVSS）、左心室后壁厚度（PWT），心功能參數包括E 峰、A 峰、E/A 值、TEI 指數、左心室射血分數（LVEF）、左心室短軸縮短率（FS）、心搏指數（SI）、心率（HR）。

1.5 不良反應觀察方法 治療期間，觀察與貧血治療相關的藥物不良反應，如頭暈、失眠、胃腸道反應等。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。對計量資料進行正態性分布檢驗及方差齊性檢驗，方差齊者以± s 表示，兩組間比較行t 檢驗；計數資料以例或百分比表示，兩組間比較行χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT 及SF 水平比較 見表1。

表1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT及SF水平比較（±s）

表1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT及SF水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 RBC（×1012/L）2.24 ± 0.75 3.23 ± 0.49*#2.31 ± 0.67 2.62 ± 0.48*Hb（g/L）60.21 ± 8.24 93.24 ± 15.67*#61.24 ± 8.05 67.45 ± 7.78*HCT（%）20.32 ± 2.85 28.45 ± 4.54*#20.38 ± 4.28 23.66 ± 3.56*SF（ng/mL）299.41 ± 42.68 314.33 ± 45.22*#317.28 ± 46.19 320.38 ± 45.88*

2.3 兩組心腔測量值比較 見表2。

表2 兩組心腔測量值比較（mm，±s）

表2 兩組心腔測量值比較（mm，±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 LAD 30.22 ± 2.61 32.65 ± 4.12*#30.34 ± 2.55 40.22 ± 5.36*LVEDD 8.87 ± 1.04 9.24 ± 1.01*#8.67 ± 1.03 11.64 ± 1.01*LVESD 28.55 ± 2.66 29.33 ± 2.53*#28.71 ± 2.65 36.33 ± 2.51*IVSS 12.22 ± 2.77 15.22 ± 1.02*#12.74 ± 2.55 17.33 ± 1.21*IVSD 10.77 ± 1.44 11.22 ± 1.02*#10.41 ± 1.51 13.53 ± 1.32*PWT 15.86 ± 1.07 16.34 ± 1.28*#15.57 ± 1.06 18.44 ± 1.65*

2.3 兩組心功能參數比較 兩組治療前后及治療后組間心功能參數比較，差異均無統計學意義。見表3。

表3 兩組心功能參數比較（±s）

表3 兩組心功能參數比較（±s）

注：兩組治療前后及組間比較，P>0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 E峰0.55 ± 0.14 0.87 ± 0.31 0.56 ± 0.13 0.80 ± 0.17 A峰0.89 ± 0.44 1.01 ± 0.33 0.82 ± 0.51 1.78 ± 0.19 E/A值0.34 ± 0.11 0.94 ± 0.72 0.39 ± 0.13 1.02 ± 0.31 TEI指數1.35 ± 1.11 0.76 ± 0.13 1.53 ± 1.10 0.74 ± 0.11 LVEF（%）50.33 ± 5.88 57.33 ± 5.23 51.24 ± 5.77 56.24 ± 5.38 FS（%）35.33 ± 5.44 31.54 ± 5.24 35.21 ± 5.51 32.44 ± 5.34 SI（L/m2）45.25 ± 4.35 52.53 ± 5.53 47.02 ± 4.58 53.4 ± 5.11 HR（次/分）80.24 ± 10.31 84.53 ± 6.97 79.77 ± 10.57 88.44 ± 6.77

2.4 兩組不良反應情況比較 治療期間，實驗組出現頭暈及輕度失眠4 例（4.04%），對照組出現胃腸道反應24 例（24.24%），予以對癥處理后癥狀消失。實驗組不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。

3 討論

目前，臨床治療慢性腎功能衰竭終末期的方法包括腎臟替代治療、改善營養不良狀態、控制血壓及營養心肌細胞等，其中最主要的方式是腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析、腎臟移植等。但在實際治療中，供患者使用的腎源有限，且移植手術的費用和風險較高；大多數患者會采用血液透析以維持機體代謝，延長生存期。由于疾病的復雜性，血液透析并不能將患者體內代謝產生的毒素全部清除，在體內滯留會對機體造成損傷如貧血等，導致患者病情加重甚至死亡［5-6］。因此，臨床需要尋求更好的治療方法。

EPO是由腎皮質近曲小管管周細胞分泌的由氨基酸組成的糖蛋白，可以促進RBC的生成和釋放［7］。慢性腎功能衰竭患者腎臟組織和功能均有不同程度損傷，導致EPO 分泌不足，機體RBC 減少，造成腎性貧血。若不能及時緩解患者貧血情況，易造成心臟結構改變及心功能受損等并發癥。有研究表明，EPO 主要通過對骨髓中的紅系祖細胞產生作用，刺激RBC 生成；同時，外源性EPO 也可對腎臟起保護作用，可有效改善患者貧血癥狀［8］。本研究結果顯示，治療后實驗組外周血RBC、Hb、HCT 水平高于對照組。這表明采用EPO 治療血液透析伴腎性貧血的患者，可以促進紅細胞代謝，糾正貧血狀態。在腎臟損傷過程中，由于腎臟血液灌注不足、血管內皮損傷等發生時，機體會釋放大量炎癥因子，使腎臟發生炎癥并進一步損傷血管［9-10］。EPO 可以通過激活誘導型一氧化氮合酶，提高其在機體內的表達水平，刺激腎小管細胞再生，并下調血管內皮生長因子水平，減少微血管損傷，改善腎臟血液循環條件，緩解腎功能損傷［11］。但是，在血液透析患者發生貧血后、機體重新獲得血液灌溉時，可能會加重腎臟組織結構和功能障礙，嚴重者腎臟可發生不可逆性損傷。有研究發現，EPO可以通過提高循環內皮祖細胞水平，減少腎臟缺血再灌注損傷［12］。因此，對慢性腎功能衰竭終末期伴有腎性貧血的患者采用EPO 治療，對改善患者的生活質量，延長生存期具有重要意義。

隨著超聲檢查技術的發展及應用，發現大多數尿毒癥患者在伴有腎性貧血的同時，也伴有不同程度的心臟功能減退［13］。該并發癥不但加重患者身體負擔，降低患者生活質量，甚至可能導致患者死亡。有研究發現，在尿毒癥患者心臟病變中，一半以上的患者出現左心室肥厚，可進一步引發充血性心力衰竭，導致心臟功能障礙［14］。有研究表明，慢性腎功能衰竭患者的心臟結構與功能改變，可能與機體SF水平有關［15］。在機體處于低鐵代謝情況下，患者發生心血管疾病的原因可能是心臟瓣膜鈣化；其對左心室流出量的抵抗能力增加，導致心臟血液循環障礙，從而引發患者左心功能不全。同時，患者體內SF水

平較低、蛋白質供應不足，易形成低蛋白血癥，影響心肌細胞功能，加重患者心功能減退［16］。在高鐵代謝情況下，患者心功能不全與鐵超載關系密切。有研究發現，在對血液透析患者予以靜脈鐵劑治療后，患者血漿DNA 氧化和晚期蛋白氧化產物明顯增加，說明鐵劑具有較強的氧化作用［21］。在慢性腎功能衰竭終末期患者的心肌功能損傷中，具有信號分子作用的肌聯蛋白易受到氧化應激損傷，故血清高SF水平對患者心功能具有一定損傷作用［22］。本研究結果顯示，治療后實驗組血清SF 水平低于對照組，說明患者使用鐵劑能明顯升高SF水平；治療后實驗組心腔測量值低于對照組，說明對照組IVSD、IVSS、PWT等比實驗組增厚，可能與對照組血清SF水平較高有關。兩組治療前后及治療后組間心功能參數比較差異無統計學意義，可能與觀察時間較短，心臟結構的改變尚未超出功能的代償范圍。另外，治療期間實驗組不良反應發生率低于對照組，表明皮下注射EPO可有效減少患者不良反應，提高治療的依從性。綜上所述，采用EPO 對伴有腎性貧血的血液透析尿毒癥患者進行治療，可以促進紅細胞代謝，提高外周血RBC、Hb及HCT水平，減少不良反應發生，降低血清SF 水平，減緩心臟病變進程，提高患者生存質量。