IMRT聯合TACE治療原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的臨床療效

田希鳳

鄭州人民醫院放療科 450000

門靜脈癌栓（PVTT）為影響原發性肝癌（HCC）預后重要因素之一，其發生率為62.2%～90.2%，為肝癌治療難點之一［1］。PVTT可促進HCC癌細胞于肝內散播，致使治療失敗、肝功能受損與惡化，若不及時予以有效治療中位生存期為2.7～4.0個月，病死率高于無癌栓者［2］。臨床針對無法手術切除肝內病灶者，主要治療方案為肝動脈化療栓塞術（TACE），可發揮良好效果，但對于PVTT效果有限［3］。因此仍需尋找更為有效治療方案。本研究選取鄭州人民醫院接收的HCC合并PVTT患者68例，旨在分析調強放療（IMRT）聯合TACE治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年10月期間鄭州人民醫院收治的HCC合并PVTT患者68例，根據治療方案不同分成兩組，每組34例。聯合組男25例，女9例；年齡范圍為37～67歲，年齡（52.13±7.36）歲；腫瘤大小范圍為2.0～12.2 cm，腫瘤大小（7.15±2.52）cm；Child-Pugh分級：A級20例、B級14例；Okuda分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期8例。TACE組男21例，女13例；年齡范圍為37～70歲，年齡（53.67±8.10）歲；腫瘤大小范圍為2.2～11.6 cm，腫瘤大小（6.94±2.30）cm；Child-Pugh分級：A級19例、B級15例；Okuda分期：Ⅰ期29例、Ⅱ期5例。（1）診斷標準：經穿刺活檢、MRI、CT等檢查診斷為HCC合并PVTT者。（2）納入標準：拒絕手術切除或無法耐受手術切除者；均為初診者；卡氏評分＞70分者；Child-Pugh分級為A～B級者；Okuda分期為Ⅰ～Ⅱ期者；預計生存期＞3個月者。（3）排除標準：重要臟器功能嚴重異常者；無法耐受放射治療者；無法耐受介入治療者；伴有嚴重感染且無法控制者；已全身轉移廣泛者；預計生存期＜3個月者；無法完成隨訪者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。患者及家屬知情且簽署同意協議書者；本研究經鄭州人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 入院完善相關檢查后，結合患者意愿開展治療，具體治療方案如下。TACE組行TACE治療，即Seldinger技術予以穿刺股動脈，置5F導管鞘，于數字減影血管造影（DSA）引導下常規造影腹腔干、腸系膜上動脈，待了解腫瘤供血動脈來源后，結合腫瘤位置、大小和腫瘤周圍血管分布狀況，導管超選擇到腫瘤供血動脈，并注入碘化油與化療藥物，常規行微導管技術。化療藥物如下：40～60 mg順鉑、750～1 000 mg氟尿嘧啶、8～10 mg絲裂霉素、5～20 ml超液化碘油+20～40 mg吡柔比星乳化液栓塞，結合實際狀況可選擇性應用明膠海綿顆粒以栓塞靶血管；治療2次，間隔時長4周。聯合組行IMRT+TACE治療，即在TACE末次治療2周后開展IMRT治療，即定位治療床與體模對患者予以固定，于體表標識后行薄層（約3 mm）增強多層螺旋CT（MSCT）掃描定位；利用調強治療計劃系統對靶區與敏感器官輪廓予以勾畫；計劃靶區體積是腫瘤體積外擴約1 cm正常組織；瓦立安直線加速器6 MevA放射治療，具體劑量為每次3 Gy，每周5次，共治療15次，總劑量45 Gy。兩組治療期間均予以還原型谷胱甘肽與甘草酸二銨等對癥支持治療。

1.3 觀察指標（1）統計對比兩組療效。評估標準如下：癌栓組織/肝癌病灶完全消失為完全緩解；癌栓組織/肝癌病灶兩徑乘積比治療前改善超出50%為部分緩解；癌栓組織/肝癌病灶兩徑乘積比治療改善25%～50%為穩定；不符合上述標準為進展。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。（2）統計對比兩組治療前、治療3個月血清腫瘤標志物水平，即甲胎蛋白（AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、異常凝血酶原（DCP）。收集晨起空腹靜脈血4 ml，經3 500 r/min轉速離心10 min，離心半徑12 cm，取血清，經酶聯免疫吸附法測AFP、GPC3、DCP血清含量，試劑盒由研域（上海）化學試劑有限公司提供。（3）統計對比兩組治療前、治療3個月癌基因表達量，即Gankyrin、HCCR、FBI-1、Pokemon。利用實時熒光定量法（PCR）測量癌基因mRNA表達量。（4）統計對比兩組不良反應，即白細胞計數下降率、低熱率、肝功能損傷率、胃腸道反應率、肝區疼痛率。（5）隨訪1年，統計對比兩組6個月、12個月生存率及生存時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效 聯合組治療總有效率為70.59%（24/34），高于TACE組44.12%（15/34），差異有統計學意義（χ2=4.870，P＜0.05），具體見表1。

表1 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者療效比較[例（%）]

2.2 腫瘤標志物 治療前，兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者血清DCP、GPC3、AFP水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療3個月，聯合組血清DCP、GPC3、AFP水平均低于TACE組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表2。

表2 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

表2 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

注：TACE組行肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，聯合組行調強放療（IMRT）+TACE治療；DCP為異常凝血酶原，GPC3為磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3，AFP為甲胎蛋白

組別聯合組TACE組t值P值例數34 34 DCP（mg/L）治療前41.15±5.06 40.82±4.94 0.272 0.786治療3個月27.20±7.28 35.67±6.85 4.941＜0.001 GPC3（μg/L）治療前250.96±27.59 248.66±30.92 0.324 0.747治療3個月163.92±20.14 191.83±19.36 5.826＜0.001 AFP（μg/L）治療前141.35±15.96 138.71±16.83 0.664 0.509治療3個月89.11±9.71 110.52±10.26 8.838＜0.001

2.3 癌基因表達 治療前，兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療3個月，聯合組Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達均低于TACE組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表3。

表3 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后癌基因表達比較（±s）

表3 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后癌基因表達比較（±s）

注：TACE組行肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，聯合組行調強放療（IMRT）+TACE治療

時間治療前治療3個月組別聯合組TACE組t值P值聯合組TACE組t值P值例數34 34 34 34 Pokemon（μg/L）97.48±8.08 96.14±7.75 0.698 0.488 65.44±7.12 71.23±6.69 3.456 0.001 FBI-1（ng/L）101.37±11.38 98.65±12.23 0.949 0.346 56.89±8.85 68.29±7.90 5.603＜0.001 HCCR（ng/L）108.21±15.34 105.49±14.88 0.742 0.461 69.43±7.98 78.60±8.32 4.638＜0.001 Gankyrin（ng/L）99.78±11.91 101.26±12.35 0.503 0.617 59.86±7.94 68.31±8.11 4.341＜0.001

2.4 不良反應 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者肝區疼痛、胃腸道反應、肝功能損傷、低熱、白細胞計數下降率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具體見表4。

表4 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者不良反應比較[例（%）]

2.5 生存狀況 隨訪1年，隨訪率100.00%；兩組6個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組12個月生存率為82.35%（28/34），高于TACE組55.88%（19/34），生存時間長于TACE組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表5。

表5 兩組原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者生存狀況比較

3 討 論

HCC為常見惡性腫瘤之一，據統計，我國HCC發病人數與死亡人數在全球內約50%以上［4］。PVTT為HCC常見并發癥之一，可加劇門靜脈高壓，使胃底食道靜脈出現曲張破裂出血，同時引發肝內轉移，影響預后，已變為肝癌治療熱點與難點問題［5］。

TACE為治療HCC合并PVTT首選方案之一，其利用注入化療藥物來發揮局部抗腫瘤效果，同時堵塞腫瘤供血動脈導致腫瘤缺血后壞死，但單一TACE治療無法完全停止腫瘤血供與滅殺全部癌細胞，尤其是處在腫瘤和正常肝組織間交界位置癌細胞，使殘留癌細胞仍舊保持活性［6］。因此TACE療效無法達到理想效果，有必要與其他治療方案聯合以增加治療效果。隨放療技術發展與完善，IMRT已逐漸變成有效局部肝癌治療方案。本研究中IMRT、TACE聯合治療時臨床療效得到顯著升高，且隨訪12個月生存率、生存時間得到明顯改善。IMRT為精確放療范疇，能達到高劑量分布形狀與腫瘤靶區形狀高度一致，可有效滅殺肝細胞，阻滯腫瘤生長，緩解腫瘤復合，同時一定程度保護正常肝組織，此外，IMRT能直接照PVTT，縮小PVTT，減輕門靜脈高壓，抑制胃底食道靜脈出現曲張破裂，有效保護肝功能［7］。

腫瘤標志物與癌癥發生、發展具有緊密聯系；AFP在多個肝臟疾病中異常高表達，隨肝臟病變進展，其水平持續升高；GPC3在正常成人肝臟內無表達，一旦出現HCC，GPC3含量明顯升高；DCP含量變化和肝細胞缺氧等凝血酶原合成異常有關，在癌變時呈高表達狀態［8］。原癌基因異常高表達為HCC發生與發展核心及基因學機制，其中Gankyrin能激活Ras介導細胞惡變過程，并于Bcl-2信號通路產生正向反饋效果；HCCR能抑制p21基因啟動子活性，下調p53蛋白調控功能，阻滯癌細胞凋亡；FBI-1結合p14基因后能抑制其啟動子活性，干擾p14-p53基因信號旁路，加快癌細胞增殖，同時阻滯其凋亡；Pokemon能調控核因子（NF）-κB、p65表達，阻滯細胞正常凋亡，同時加快細胞癌變［9］。本研究經IMRT、TACE聯合治療后，抑制DCP、GPC3、AFP、Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達，從癌基因表達與腫瘤標志物2方面反映IMRT、TACE聯合治療時可減輕病情惡性程度，利于病情轉歸。但本研究并未對腫瘤標志物水平與癌基因表達之間關聯性進行分析，可對其行深入探討。

綜上，HCC合并PVTT患者接受IMRT、TACE聯合治療后，可提高臨床療效，增加生存率與生存時間，抑制腫瘤標志物水平與癌基因表達量，同時未增加明顯不良反應。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。