安羅替尼聯合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究（ChiCTR1900020917）

謝王踢 翁潔 文芳 沈二棟 羅盤

【摘要】目的 探討安羅替尼聯合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌的療效及安全性。方法 選取2019年1月至2020年6月本院收治的晚期肺鱗癌患者30例，隨機分為聯用組（n=15）和單藥組（n=15）。聯用組給予安羅替尼（12mg·d-1，第1天至第14天，21天為一個周期）聯合多西他賽（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）治療。單藥組給予多西他賽單藥（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）治療，直至疾病進展（PD）或不良反應不可耐受。分析兩組患者的總有效率、疾病控制率（DCR）、不良事件發生率、無進展生存期（PFS）。結果 中位隨訪時間16.6個月，聯用組和單藥組的DCR分別為82.35%和31.15%，兩組相比有 顯著差異（P=0.005）;聯用組最常見的Ⅲ～Ⅳ級不良事件為粒細胞減少（6.67%），與單藥組（6.67%）比較差異無顯著意義（P=0.701）。聯用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個月（95%CI：6.5～14.2）和 2.4個月（95%CI：1.4～3.4），兩者相比，差異有顯著意義（P=0.005）。結論 ?安羅替尼聯合多西他賽二線治療晚期肺鱗癌療效顯著，不良反應可控，值得臨床推廣。

【關鍵詞】多西他賽;安羅替尼;肺鱗癌;二線治療

基金項目：岳陽市科技局一般項目（2019YY0065）

[中圖分類號] ?R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標志碼] ? A

肺癌是全球目前發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中約80%以上為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），大部分患者一經確診已為晚期，治療難度非常大。國內外臨床上治療驅動基因陽性晚期肺鱗癌一線治療首選靶向治療，無驅動基因的晚期肺鱗癌一線首選免疫治療或/和含鉑雙藥聯合化療，但大部分晚期肺鱗癌患者因缺乏明確驅動基因的靶向治療，另外免疫治療費用太高，而選擇含鉑雙藥聯合化療后會因先后出現耐藥而最終復發或轉移。多西他賽（docetaxel）單藥為晚期肺鱗癌標準的二線化療方案之一，其有效率只有10%左右。如何提高晚期肺鱗癌二線治療的療效是目前的研究方向與熱點，其中抗血管生成治療聯合化療是目前臨床研究的熱點之一，安羅替尼（anlotinib）作為我國自主研發的新型小分子抗血管生成靶向藥物，具有很強的抗血管生成活性及口服給藥方便等特點，已在晚期肺腺癌中顯示出良好療效。本研究旨在探索安羅替尼聯合多西他賽作為二線治療方案在晚期肺鱗癌中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 ? 選擇本院腫瘤科2019年1月至2020年6月收治的晚期肺鱗癌患者。納入標準：（1）病理及細胞學檢查明確為外周型肺鱗癌;（2）年齡≥18 歲;（3）一線治療后進展;（4）化療前血常規、血生化及心電圖等檢查無異常;（5）卡氏評分（KPS評分）≥60分;（6）預計生存期>3個月。排除標準：（1）一線治療已行包含多西他賽藥物化療;（2）依從性差;（3）有嚴重的基礎疾病者（包括高血壓及糖尿病未控，有出血傾向或正接受抗凝治療者）;（4）近期曾有超過2 mL出血史。經篩選后共納入30例患者，經本院腫瘤科病例隨訪系統隨機分組：分為多西他賽單藥治療組（單藥組）15例和安羅替尼聯合多西他賽治療組（聯用組）15例。

1.2分組及給藥 ?本研究方案經岳陽市一人民醫院醫學倫理委員會審查批準，所有患者治療前均被告知目前標準治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書。采用電腦隨機分組，分為聯用組（n=15）及單藥組（n=15），聯用組給予安羅替尼12 mg·d-1治療（生產廠家：正大天晴制藥，批號：國藥準字H20180004，規格：12mg*7片，po，第1日至第14日，21 d為1個周期）。多西他賽75 mg·m-2 （生產廠家：江蘇恒瑞制藥，批號：國藥準字H20020543，規格：20mg*1支，靜脈滴注，第1日）聯合單藥組給予多西他賽（60 mg·m-2，靜脈滴注，第1日）單藥治療，直到疾病進展或出現不可耐受的不良反應。出現Ⅳ級骨髓抑制者下個周期化療藥物劑量降低25%。如出現Ⅲ～Ⅳ級安羅替尼相關不良事件，則安羅替尼依次減量至每日10 mg/8mg。

1.3觀察指標 ?本研究的主要觀察指標為無進展生存期（PFS），次要觀察指標為總緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及不良反應。

1.4評定標準 ?療效評價參照RECIST 1.1版，其中療效評價包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）; ORR= （CR+PR）/總例數×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%，每2個周期化療后復查頭部MRI及頸胸腹部CT進行療效評價。不良反應參照國家癌癥研究所（NCI）指定的CTCAE 4.0版關于不良反應的評價標準。我科為國家臨床藥物試驗基地之一，患者數據根據我科登記隨訪系統進行統計。所有患者采用返院復查或電話方式隨訪，主要針對日間化療患者。

1.5統計學分析 ?所有數據采用 SPSS22.0分析處理，定性資料采用卡方檢驗，定量資料組間比較采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，均以P<0.05 為差異有顯著意義。

2 結 ?果

2.1一般資料 ?本研究共納入33例晚期肺鱗癌患者，其中3例患者因治療期間使用其他抗腫瘤治療而退組，共納入研究30例患者，電腦隨機分為兩組，其中聯用組15例，男性13例，女性2例，中位年齡55歲;單藥組15例，男性12例，女性3例，中位年齡53歲，兩組各項資料均具有可比性，無顯著差異（P>0.05），見表1。

2.2療效分析 ?聯用組中位化療8.4（4～20）個周期，單藥組中位化療2.8（2～10）個周期。兩組均無患者達到CR。聯用組和單藥組的ORR分別為28.67%和10.62%，兩組相比差異有統計學意義（P=0.03）;聯用組和單藥組的DCR分別為82.35%和31.15%，兩組相比差異有顯著意義（P=0.005）。

2.3不良事件及安全性分析 ?聯用組最常見的不良反應為Ⅲ-Ⅳ級粒細胞減少。聯用組和單藥組Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少發生率分別為6.67% 和6.67%，兩者相比差異無顯著意義（P=0.701）。聯用組中手足綜合癥1例、蛋白尿1例、咯血1例、高血壓1例，靜脈血栓2例，均為Ⅰ～Ⅱ級，見表3。

2.4隨訪及PFS ?本研究隨訪至2021年3月，中位隨訪16.6個月。聯用組3例患者需化療劑量減量，1例患者安羅替尼減量至每日8mg（咯血患者），沒有治療相關性死亡。聯用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個月（95%CI：6.5～14.2）和 2.4 個月（95%CI：1.4～3.4），兩者相比差異有顯著意義（P=0.005），見圖1。

3 討 ?論

肺鱗癌為非小細胞肺癌常見病理類型，其發病率約占非小細胞肺癌的40%左右。絕大多數晚期肺鱗癌患者驅動基因陰性缺乏靶向治療，含鉑雙藥化療是晚期肺鱗癌的標準一線治療方案。除了化療外，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也成為晚期肺鱗癌的一線標準治療方案，KEYNOTE-042研究結果顯示帕博利珠單抗單藥較化療能顯著延長PFS（中位10.3個月 vs. 6.0個月）且不良反應發生率低于化療組。KEYNOTE-407研究結果顯示帕博利珠單抗單藥聯合化療較單純化療能顯著延長PFS（中位6.4個月 vs. 4.8個月）且不良反應未顯著增加。然而，大多數患者經歷一線化療后10個月內會出現疾病進展。既往的Ⅲ期多中心隨機對照試驗證實單藥多西他賽或吉西他濱是晚期肺鱗癌標準的二線治療方案，然而近年來OAK研究及KEYNOTE-010研究結果均顯示免疫治療較單純化療在晚期肺鱗癌患者二線治療中均有OS獲益，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也已成為晚期肺鱗癌的二線治療新標準。

安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑， 能有效地抑制血管內皮細胞生長因子受體（ Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 、血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）、成纖維生長因子受體和干細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。ALTER0303研究中病理類型亞組分析結果顯示，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益，目前CSCO肺癌指南推薦三線應用安羅替尼治療晚期肺腺癌。

本研究結果顯示，聯用組在晚期肺腺癌的二線治療中顯示出良好療效。其中聯用組和單藥組的中位PFS 分別為7.2個月和2.4個月，兩組的ORR分別為28.67%和10.62%，DCR分別為82.35%和31.15%，兩組比較差異均具有統計學意義。

安羅替尼常見的不良反應包括粒細胞減少、血小板減少、高血壓、蛋白尿和手足綜合征等，本研究中聯用組的不良反應均有所提高，其中主要為Ⅲ-Ⅳ級粒細胞減少，為化療減量的主要原因。1例患者出現咯血，為安羅替尼減量的主要原因。安羅替尼相關的其他不良反應如手足綜合征、高血壓、蛋白尿、靜脈血栓形成均為Ⅰ～Ⅱ級。結果顯示聯合治療的不良反應總體可控。

綜上所述，聯用組與單藥組相比，可顯著提高晚期肺鱗癌二線治療的ORR、DCR及中位PFS;另外，安羅替尼聯合多西他賽治療的不良反應可控，值得臨床推廣。然而本研究樣本較少，結論的可靠性還有待于前瞻性的多中心隨機對照研究進一步證實。

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作者簡介：謝王踢（1985-），男，湖南岳陽市人，碩士研究生，主要從事惡性腫瘤綜合治療研究。

*通訊作者：翁潔