高尿酸血癥不一定會誘發痛風

其其日力格 小芳包納日斯

【摘要】高尿酸血癥是痛風的危險因素。但大部分高尿酸血癥患者從未有痛風發作，而有些痛風患者尿酸正常。這就提出了一個難題，血清尿酸（SUA）在痛風發作中的真正作用。由于尿酸在體內具有抗氧化特性和促炎癥的雙重作用，因而尿酸置于平衡新陳代謝的微妙地位。痛風是一種多因素代謝疾病，其發病機制不應僅依賴于高尿酸血癥。

【關鍵詞】尿酸;高尿酸血癥;尿酸鈉晶體;痛風

1. 前言

并非所有高尿酸血癥患者都會患痛風，僅高達36%的患者發展為痛風，而且并非所有痛風患者都患有高尿酸血癥。高達76%的無癥狀高尿酸血癥患者找不到MSU晶體沉積。痛風的典型進展可以從沒有MSU結晶沉積的高尿酸血癥開始，到沒有癥狀性痛風的結晶沉積，到急性痛風發作和痛風石，再到慢性痛風性關節炎，但是痛風和高尿酸血癥之間的相關性是松散的。

2.尿酸和痛風

尿酸是人類外源性和內源性嘌呤代謝的最終分解代謝產物。SUA水平可以通過飲食攝入、體內嘌呤代謝、腎臟分泌和腸道退化來反映。在體內，它在神經退行性阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、多發性硬化癥中提供神經保護優勢，并作為抑郁癥的標志物。SUA可作為預測甲狀腺功能不良的危險因素或營養不良的指標。它還激活健康受試者的炎癥和氧化機制作用，是肺功能病理性衰退的保護因子或非酒精性脂肪肝的獨立預測因子。異常的SUA水平，無論是高還是低，都會增加死亡率的風險。尿酸還是一種抗氧化劑，也是單線態氧和自由基的有效清除劑。在獻血者血液中補充尿酸可以維持儲存的紅細胞的抗氧化保護作用。減少SUA可降低其對輻射損傷的保護作用，降低骨密度或對類風濕性關節炎骨質流失的保護作用。除了它的保護作用，過度飽和的SUA鈉會沉積在關節、軟組織、骨骼、皮膚等部位，隨著MSU晶體形成痛風石并引發痛風劇烈疼痛。與痛風持續時間相比，慢性心力衰竭和糖尿病與膝蓋和腳踝中MSU晶體沉積增加的關系更為密切。由于減少SUA可能不是消除痛風發作的唯一方法，SUA水平，本質上應該是體內氧化悖論的指標。

3. SUA和MSU對炎癥的不同反應和引發途徑

痛風發作的主要是MSU晶體誘導的無菌性炎癥，而尿酸是MSU晶體誘導的組織炎癥的內在抑制劑和體內炎癥的直接促進劑，這一點頗有爭議。高尿酸血癥可誘發炎癥或自身炎癥的激活狀態。它可以通過刺激炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP的產生來引發炎癥，或增強活性氧，或對巨噬細胞的直接促炎作用。雖然SUA晶體和MSU晶體都能刺激免疫反應，但是已經證明它們之間存在不同的途徑，從表觀遺傳調節、炎癥體激活到轉錄控制。從死亡細胞釋放的尿酸可以引發新的單核細胞并沉淀到MSU晶體上，導致更多的炎癥和組織損傷。痛風與高尿酸血癥并存通常會導致更高的全身炎癥。還發現飲食或飲酒產生的脂質可通過toll樣受體結合或改變葡萄糖和載脂蛋白代謝而激活NALP-3炎癥體，從而直接引發痛風發作。結合上述，可以假設，雖然高尿酸血癥可以刺激SUA晶體的形成和引發免疫反應促進痛風發作，但與MSU晶體相比，它有不同的炎癥途徑。因此，高尿酸血癥可能不是痛風發作的唯一決定因素，尤其是以炎癥的形式，甚至有些患者中沒有晶體形成。

4. 除高尿酸血癥外影響MSU晶體沉積的因素

盡管高尿酸血癥在MSU晶體的形成中起著關鍵作用，但影響組織中MSU結晶以誘發痛風發作的其他因素也包括但不限于溫度、pH值、離子濃度、蛋白質和各種結締組織條件以及二次成核形成。此外，滑液環境中的白細胞計數也與MSU晶體的形成顯著相關。用降血脂藥降低血脂水平可同時降低SUA水平，這表明疏水環境的下降可提高SUA的溶解度，使易于被腎臟排泄，而不是形成MSU。骨關節炎可以改變軟骨表面，在受損和暴露組織中富含膠原的部位形成MSU晶體，手術組織損傷也可能誘發痛風發作。微生物組成的改變可能會導致痛風的形成，這可能是由于體內結石或晶體的生長。所有這些證據可能表明，除高尿酸血癥之外，形成MSU晶體導致痛風發作通常還具有由的病理狀況引起的異常環境。

5. 高尿酸血癥的原因與痛風無關

超過正常范圍的尿酸濃度增加可能不僅僅與痛風發作有關，因為許多導致高尿酸血癥的因素與痛風的形成無關或不重要。某些食物、狀態或藥物可能誘發高尿酸血癥。在腎功能不全或細胞損傷的情況下，SUA可通過改變腎功能而突然升高，從而導致高尿酸血癥。如利尿劑（噻嗪類）、抗驚厥藥（丙戊酸鈉和苯巴比妥）、環孢菌素、茶堿和吡嗪酰胺等藥物會增加SUA水平。情緒壓力、禁食或脫水也會增加SUA的濃度。雖然偶爾急性痛風發作可能與藥物或病情有關，但SUA增強只能暫時持續。相反，SUA的突然減少也可能通過痛風石上脫落的MSU的溶解而引發痛風發作。從根本上說，SUA水平可能只是非痛風疾病（如心血管損害）的生物學標志，但不是其發展的危險因素。痛風可以自行解決，癥狀會在幾天或幾周內消失，但高尿酸血癥仍可能持續。因此，這些癥狀可能不會與SUA水平的降低并行。免疫反應產生的抗尿酸抗體也可以預防或減少炎癥，以緩解痛風發作癥狀。所有這些可能表明，許多導致高尿酸血癥的因素可能與痛風發作無關或無關緊要。

6.結論

高尿酸血癥是痛風發作的主要危險因素，但不是唯一的危險因素。最近研究表明，痛風的形成將遠遠超出高尿酸血癥在MSU晶體沉積中的作用，其致病機制包括尿酸和MSU激活各種炎癥途徑，繼發性SUA沉積的臨界條件，以及周圍組織的完整程度。高尿酸血癥伴隨上述因素引發痛風發作。

【參考文獻】

[1]Schlesinger，N.;Norquist，J.M.Serumurate during acute gout.J.Rheumatol.2009，36，1287–1289.

[2]Meng，X.;Huang， X.Serum uric acid a depression biomarker. PLoS ONE 2020，15， e0229626.

[3]Lee，H.N.;Kim，A.Higher serum uric acid levels are associated with reduced risk of hiposteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis.Medicine 2020，99，e20633.

[4]Pascart，T.;Ramon，A.Association of Specific Comorbidities with Monosodium Urate Crystal Deposition in Urate-Lowering Therapy-Naive GoutPatients： A Cross-Sectional Dual-Energy Computed Tomography Study.J.Clin.Med.2020，9，1295.

[5]Martinez-Reyes，C.P.;Manjarrez-Reyna，A.N.;Uric Acid Has Direct Proinflammatory Effects on Human Macrophages byIncreasing Proinflammatory Mediators and Bacterial Phagocytosis Probably via URAT1.Biomolecules2020，10，576.

[6]Cabau，G.;Crisan，T.O.Urate-induced immune programming： Consequences for goutyarthritis and hyperuricemia.Immunol.Rev.2020，294，92–105.

[7]Rasheed， H.; Stamp， L.K.Interaction of the GCKR and A1CF loci with alcohol consumption toinfluence the risk of gout. Arthritis Res.Ther.2017，19，161.

[8]Chhana，A.;Lee，G.Factors influencing the crystallization of monosodium urate： A systematic literature review.BMC Musculoskelet.Disord.2015，16，296.

[9]Dang， N.L.H.; Kim， J.K.Crystal-Induced Arthritis After Total Ankle Arthroplasty. J.Am.Podiatr.Med.Assoc.2019，109，159–161.

[10]Kubota， M. Hyperuricemia in Children and Adolescents： Present Knowledge and Future Directions.J.Nutr.Metab.2019，2019，3480718.