異基因造血干細胞移植患者巨細胞病毒感染的臨床分析

董瑞紅 吳秉毅 楊輝 翟曉 熊丹 蔡嘉惠

【摘要】目的：探討本移植體系下異基因造血干細胞移植患者巨細胞病毒的感染。方法：擬行異基因造血干細胞移植的患者，使用更昔洛韋5mg/kg/次，每日兩次，移植前使用2周，至-1d停用，移植后使用阿昔洛韋0.25g 一日兩次抗病毒，出院后口服阿昔洛韋1年。分析患者巨細胞病毒感染情況。具體觀察指標：移植后半年內巨細胞病毒（CMV）感染率。單因素分析，移植類型或GVHD發生與CMV病毒激活的相關性。結果：分析了22例異基因造血干細胞移植患者，其中全相合移植患者8例，半相合患者14例，移植后半年內CMV病毒陽性率18.2%。結論：移植前病毒清掃，移植后口服抗病毒藥物可以有效預防CMV病毒。CMV發生與移植類型、GVHD發生有相關性。

【關鍵詞】異基因造血干細胞移植;CMV感染

Abstract Objective： To investigate the infection of cytomegalovirus in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation under this transplantation system. Methods： For patients who are undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， use ganciclovir 5mg/kg/time， twice a day， for 2 weeks before transplantation， stop at -1 day， and use acyclovir 0.25g after transplantation. He was antiviral twice a day and took acyclovir orally for 1 year after being discharged from the hospital. Analyze the patient's cytomegalovirus infection. Specific observation indicators： Cytomegalovirus （CMV） infection rate within six months after transplantation. Univariate analysis shows the correlation between the type of transplantation or the occurrence of GVHD and the activation of CMV. Results： 22 cases of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation patients were analyzed， of which 8 were completely matched patients and 14 were halide matched patients. The positive rate of CMV virus was 18.2% within six months after transplantation. Conclusion： Virus cleaning before transplantation and oral antiviral drugs after transplantation can effectively prevent CMV virus. The occurrence of CMV is related to the type of transplantation and the occurrence of GVHD.

異基因造血干細胞移植是根治血液病的一種手段，但移植后的感染、排斥、復發，仍是臨床面臨的挑戰。巨細胞病毒的感染是HSCT后最常見的致死原因之一，尤其是合并CMV肺炎時，死亡率高達80%。因此，CMV病毒的預防至關重要。更昔洛韋是一種廣譜抗CMV病毒的藥物，在移植前CMV病毒的預防安全性高。我們選取2008年至2020年間行異基因造血干細胞移植患者24例，采用更昔洛韋預防CMV感染，移植后持續1年的抗病毒預防，現將隨訪情況報告如下。

1.資料和方法

1.1一般資料 2008年6月至2020年 12月在南方醫科大學順德醫院進行異基因造血干細胞移植22例，其中男16例，女6例。年齡18～56歲，中位年齡38歲。供受者HLA全相合移植8例，半相合移植14例。

1.2方法

1.2.1CMV預防方案

移植前使用更昔洛韋5mg/（kg.次），一天兩次，共使用2周，-1d停用。移植后口服阿昔洛韋0.4g/次，一日三次，口服，至移植后1年。

1.2.2移植預處理方案及GVHD預防方案

全相合患者采用BU/CY方案，半相合患者采用改良BU/POST-CY。GVHD預防采用ATG+環孢素/他克莫司+MTX。

1.2.3移植方式

全相合移植方式為外周血造血干細胞。半相合患者中，急性淋巴細胞白血病患者移植方式為外周血干細胞+臍血，急性髓系白血病患者移植方式為外周血干細胞+NK細胞。

1.2.4移植物抗宿主病（GVHD）發生情況

半相合3例患者出現aGVHD，其中1例急性T淋巴母細胞淋巴瘤，移植后皮膚排斥III°肝臟排斥II°，予2mg/kg甲潑尼龍聯合CD25單抗治療，激素5天后減量，后逐步減停，CD25單抗共用6劑。1例急性淋巴細胞白血病皮膚排斥III°，2mg/kg甲潑尼，CD25單抗使用3劑，后激素逐漸減停。1例骨髓增生異常綜合征出倉后出現cGVHD，皮膚排斥II°，口服激素0.5mg/kg控制，后逐步減量小劑量維持。移植后9月復發，輸注DLI后出現腸道排斥III°，肝臟排斥II°，使用激素2mg/kg甲潑尼，CD25單抗3劑后控制。

1.2.5CMV監測

粒系重建后，應用RQ-PCR方法監測外周血CMV-DNA，每周1次，至移植后3個月，3個月到半年每2周測一次，6到12個月1個月測一次。

1.2.6CMV的治療方案

移植后CMV 陽性即啟動治療，使用更昔洛韋 5 mg/ （kg.次），1 次/12 h，誘導治療2 周，CMV - DNA 轉陰后進入維持治療。維持治療更昔洛韋 5 mg/ （kg.次），1 次/ d，連用一周。如出現血小板下降，改為膦甲酸鈉 60mg/ （kg·d），分 2 次治療。

1.3統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計學分析。本研究采用Fisher確切概率法分析，卡方值小于0.05無統計學意義。

2.結果

2.1總體CMV感染情況及轉歸

全相合移植患者無CMV病毒激活。半相合患者中，出現4例血液CMV-DNA陽性，發生率為18.2%（4/22），病毒拷貝數104-105，出現的時間分別為24d、33d、100d、177d，予膦甲酸鈉聯合巨細胞病毒丙球治療2例，更昔洛韋治療2例，其中2例病毒復制下降，1例因早期中樞復發死亡，1例合并重癥感染死亡。1例出現巨細胞病毒肺炎，因咯血死亡。1例出現TMA死亡。

2.2CMV感染的單因素分析

采用Fisher確切概率法分析，顯示移植后CMV感染與HLA配型不合以及GVHD發生相關，說明HLA配型不合以及GVHD可能激活CMV。見表1。

3.討論

人巨細胞病毒是一種雙鏈DNA病毒，潛伏于人上皮組織、髓系細胞和T淋巴細胞中，通常在免疫力低下狀態下被激活，尤其是異基因造血干細胞移植后，成為異基因造血干細胞移植后常見的病毒感染。臨床上可表現為巨細胞病毒血癥、巨細胞病毒腸炎、視網膜炎和巨細胞病毒肝炎，導致非復發死亡率升高。目前CMV病毒發生率約10-40%，單倍型移植與臍血移植發生CMV感染率相近。CMV發生與清髓性預處理相關，清髓性化療導致黏膜受損，免疫系統破壞，免疫重建延遲。同時預防GVHD的方案不同，導致CMV感染率不同。研究發現，預處理時，ATG劑量使用10mg/kg時，CMV病毒激活明顯升高。早期急性GVHD也與CMV病毒激活呈正相關，GVHD時激素使用超過1mg/kg/d劑量，病毒激活率明顯升高。我們的研究發現，在半相合中CMV發生率明顯升高，尤其合并GVHD情況下，激素以及免疫抑制劑的使用激活了CMV病毒。

更昔洛韋仍然是抗CMV病毒的首選藥物，它通過抑制病毒DNA聚合酶起作用，最大副作用為骨髓抑制。作為預防和搶先治療，誘導劑量為5 mg/kg ，每天兩次靜脈內輸注連續 2 周，然后5 mg/kg/d，持續 7-14 天。有研究顯示，使用減低劑量的更昔洛韋，5 mg/kg/d誘導治療，與常規劑量相比，CMV清除以及死亡率方面無明顯差異。二線的藥物有膦甲酸鈉以及西多福韋。近年來，供者來源的CMV特異性T細胞治療越來越受到關注，尤其在巨細胞肺炎等臟器受累的情況，甚至在重癥感染的患者提早到一線。

但在重癥的CMV感染的病例，無論選擇哪種治療方法，甚至聯合抗病毒藥物治療，最終都沒有改變治療結局。因此，探討CMV的預防策略是有意義的，尋找 CMV高危因素，進行危險度分層，從預防、搶先治療等階段，降低低中危CMV感染發生率，降低高位CMV感染死亡率是目前研究進展。

本中心移植體系下GVHD發生率低，CMV感染相應發生率低，如何在預處理中平衡GVHD和復發，始終是研究學者需要探索的問題。由于本研究病例數有限，研究結果尚需要擴大病例數來驗證。

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