卒中后認知障礙血清學標志物的研究進展

丁唯 朱潤秀

【摘要】卒中后認知功能損害（Post-stroke cognitive impairment， PSCI）是腦梗死后常見的后遺癥之一。目前PSCI的診斷主要依據神經心理測試，但這些測試較主觀、不準確，使得PSCI的診斷缺乏客觀證據。近年來，越來越多的研究表明，血清生物標志物的表達變化可能與PSCI有關。因此，檢測血清生物標志物可提高PSCI診斷的準確性。本文就PSCI的血清學標志物的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 腦卒中后認知障礙;血清學生物標志物;研究進展

卒中后認知障礙是腦卒中常見的后遺癥之一，主要表現為記憶力、執行力、注意力及言語功能等方面受損，給卒中幸存者帶來了巨大的負擔，但長期以來卻未得到足夠的重視。我國研究發現，PSCI的總體發病率高達80.97%。國外研究發現，大約30%-50%的中風幸存者受到PSCI的影響。目前PSCI的診斷主要依據神經心理測試，但這些測試較主觀、不準確，使得PSCI的診斷缺乏客觀證據。篩查PSCI相關有效的血清生物標志物，在PSCI病情早期協助診斷，避免進一步發展成為血管性癡呆。近年來與PSCI相關的血清生物標志物綜述概括如下。

1 生長因子

1.1腦源性神經營養因子（BDNF）：BDNF是參與中風后神經可塑性的主要神經營養蛋白;它存在于血液中，主要集中在中樞神經系統。缺血性卒中動物模型腦組織中BDNF水平降低，提示BDNF可能參與了卒中的病理機制。研究發現，癡呆癥患者血清BDNF水平顯著降低，嚴重的認知障礙與BDNF水平降低有關，發現腦源性神經營養因子水平與即時記憶、延遲言語記憶和即時視覺記憶得分呈負相關。腦卒中患者血清中BDNF的表達明顯降低，這些結果表明，BDNF可能是評估PSCI風險的一個有效的生物標志物。經過治療后，患者的ADL評分獲得顯著改善，BDNF水平明顯提升，可能由于經過相應的治療后，患者的神經功能獲得較大程度修復，從而使BDNF的生成增多。

1.2脂聯素：是由脂肪組織分泌的細胞因子，有抗腦動脈粥樣硬化等作用。由于脂聯素水平下降可導致與卒中相關的內皮功能障礙，從而導致認知功能障礙。目前研究發現，脂聯素減少是卒中后輕度認知障礙和癡呆癥的危險因素。可能與其通過調節大腦海馬區的體積及功能從而與PSCI相關。

1.3β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）：是由前體物質β淀粉樣前體蛋白連續水解而成的，可降低 ATP的合成水平，破壞線粒體的結構和功能，誘導細胞調亡，增加氧自由基的生成，還可降低葡萄糖利用率、增加氧化應激水平。因此具有較強的細胞毒性。研究表明，腦梗死后大量Aβ1-42沉積于腦組織中，使血清中水平下降，PSCI組血清Aβ1-42濃度較腦梗死后認知功能正常組明顯下降，說明PSCI患者血清Aβ1-42濃度顯著下降，低水平的血Aβ1-42是 PSCI的獨立危險因素之一。

2 代謝生物標志物

2.1同型半胱氨酸（Hcy）：是蛋氨酸代謝循環的中間產物，是人體內一種含硫氨基酸。由于Hcy升高可導致與卒中相關的內皮功能障礙，卒中可能導致認知功能障礙，推測血漿Hcy與PSCI之間可能存在因果關系。據報道，Hcy的高水平表達是輕度認知障礙和癡呆癥的危險因素，可以增加腦組織的缺血再灌注損傷，影響到癡呆的病情進展。血清Hcy水平越高，患PSCI的風險越大。

2.2血尿酸（SUA）：SUA是嘌呤代謝的最終產物，常作為評價腎功能的指標。近年研究表明，尿酸可能與氧化應激引起的炎癥反應有關，這可能是其影響卒中后認知功能的機制 。張等研究表明，高血尿酸水平與PSCI的風險增加有關。可能高濃度SUA能刺激超敏C反應蛋白等炎性因子生成，從而加重氧化應激，加重腦白質損傷，從而造成PSCI。

2.3視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）：VILIP-1被認為是潛在的腦部損傷及阿爾茲海默癥等多種神經退行性疾病的潛在標志物。是神經元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復蛋白家族之一，主要在腦神經細胞中表達，參與神經元的信號傳導。發生腦卒中時，腦細胞受損，使VILIP-1釋放入血，從而影響認知功能。一項選取180人的研究表明，PSCI患者在腦梗死急性期及發病1年時血清VILIP-1水平均高于缺血性卒中后認知正常者及健康體檢者，其使診斷卒中后認知功能障礙的敏感度及特異度均較高。

3 炎性因子

3.1 白介素-6（IL-6）：IL-6作為炎性因子，參與信息傳遞和免疫調節，并在炎癥反應中發揮重要作用。中樞神經系統中的炎性因子水平通常較低，但當中樞神經系統受損時，細胞因子水平會顯著增加。研究報告稱， PSCI組血漿 IL-6水平明顯高于認知功能正常組，差異有統計學意義（P <0. 01），PSCI 組的血漿 IL-6 水平與 MoCA 評分呈負相關（r = -0. 72，P =0. 04）。這些結果提示IL-6可能成為PSCI的分子生物學標志物，但對PSCI的診斷水平尚未見報道，還需要進一步的臨床研究。

3.2C-反應蛋白（CRP）：CRP是由肝臟細胞分泌產生的非特異性炎癥細胞因子，其水平一定程度反映了其血管內皮細胞功能穩定性。多中心研究發現血清CRP水平升高可以作為急性腦血管疾病發生的預警指標。研究發現，腦卒中后血清高水平CRP可加重炎癥反應，破壞血腦屏障，引起PSCI，同時對急性缺血性腦梗死患者3個月后PSCI有一定的預測價值。

3.3血清脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）：是一種血管特異性炎癥標志物，Lp-PLA2已被證明是腦血管病的獨立危險因素，與疾病發展和認知損害有關，可作為預測PSCI的標志物。一項研究了入院時血清Lp-PLA2水平和入院后3個月的認知功能之間的相關性。調整所有混雜因素后，證實在PSCI患者中，Lp-PLA2的表達濃度明顯上升，對PSCI具有較好的預測價值。可能與其表達上升能夠提高下游膽固醇的沉積風險，加劇高血脂誘導的神經功能損害或者癡呆病情進展有關。

3.4基質金屬蛋白酶9（MMP-9）：MMP-9由血管內皮細胞等分泌，是能夠特異性水解細胞外基質及基底膜內的主要化學成分，破壞細胞基底膜，從而可能誘發PSCI。國內多項研究表明，發生腦卒中后認知功能障礙的患者MMP-9水平顯著高于未出現的患者。高水平MMP-9是促進PSCI的因素，可能由于其引起腦組織水腫及卒中后出血，同時與腦梗死面積密切相關。

4 一氧化氮（NO）

當腦梗死后腦組織缺血時，為擴張腦血管，血清中NO含量上升，以維持腦組織血流供應，因此具有保護腦組織的作用;然而大量的NO則具有神經毒性，通過結合自由基，使細胞膜脂質過氧化，從而使細胞損傷;此外NO介導興奮性氨基酸，使其有毒性作用，使腦組織進一步損傷。莊俊鴻的一項研究示血清NO水平是誘發PSCI的影響因素，其水平和認知障礙嚴重程度密切相關。

5胱抑素C（Cys C）

Cys C是內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，通過抑制相應蛋白酶活性，降低缺血再灌注對腦組織的損傷，血腦屏障受損時，Cys C大量釋放入血。多項研究顯示血清CysC與缺血性腦梗死后的MoCA評分呈負相關，與PSCI的嚴重程度呈正相關，說明高CysC水平的人群更易發生PSCI ，為PSCI患病的危險因素，并對PSCI有一定預測價值，可幫助臨床醫師早期干預。

6 中樞神經特異性蛋白（S100β）

S100β是神經膠質細胞的一種特異性蛋白，可反映神經細胞損傷及死亡的程度。能夠誘導變性蛋白的沉積，加劇神經元細胞的壞死。其過度的沉積能夠誘導神經元細胞膜上ATP能量利用功能的缺陷，加劇神經元細胞的電傳導的異常。S100β還能夠影響到神經膠質細胞的損傷修復能力，進而影響到腦功能評分，尤其在腦退行性病變中，S100β的表達是導致神經元損害的原因之一。S100β的上升能夠提高神經元細胞鞘膜組織的完整性，從而導致癡呆患者神經電生理功能的障礙。在PSCI患者中，S100β等的表達濃度明顯上升，同時S100β的表達與患者的癡呆程度及精神狀態評分密切相關，較好的預測價值。

目前，血清生物標志物對PSCI的診斷已成為一個熱門的研究主題。基于現有研究，它可以大致分為炎性因子，生長因子，代謝生物標志物等。其水平的變化與認知功能的下降有關。因此，生物標志物的測定可以提高PSCI診斷的準確性，并且有助于判斷認知功能下降的嚴重程度及預后。但仍需要大量的基礎實驗及大規模、多中心的臨床試驗進一步支持現有的研究結果。

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通訊作者：朱潤秀 E-mail：zhurunxiu@163.com