安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的快速衛生技術評估

沈 姍，楊 潔，劉云霞，馬海明，侯 寧

1. 山東第一醫科大學附屬省立醫院藥學部（濟南 250021）

2. 山東省立醫院（集團）魯東醫院藥劑科（山東煙臺 246000）

3. 山東第一醫科大學藥學院（濟南 250021）

4. 廣饒縣人民醫院（山東東營 257300）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中占比最多的組織學類型（大于80%），國內70%患者診斷時已表現為局部晚期或轉移性NSCLC[1]。其中僅少數患者可接受手術治療，但5年生存率低于23%[2]，而以鉑類為基礎的雙藥化療方案作為治療晚期NSCLC的傳統標準方案，其5年生存率亦不足5%[3]。近年來，研究發現抗血管生成藥物能有效抑制實體腫瘤的生長、增殖，以控制病情進展，延長患者生命。目前已進入我國醫保目錄的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素以及安羅替尼，這些均可用于晚期NSCLC患者的治療。其中，安羅替尼是一種口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），作用靶點包 括 VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR、FGF/FGFR以及C-KIT等[4]。目前國內多項研究顯示，安羅替尼治療晚期NSCLC療效較好，安全性可控，但價格較高，不具有明顯的經濟優勢，臨床使用時需綜合考慮其有效性、安全性和經濟性。本研究采用快速衛生技術評估方法[5]，對安羅替尼治療晚期NSCLC的有效性、安全性及經濟性進行評估，旨在為安羅替尼的臨床合理使用提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究對象為晚期NSCLC患者；②干預措施為口服安羅替尼，每日12 mg，服用2周停1周，3周為一個療程，或聯合其他治療藥物；③對照措施為安慰劑或不含安羅替尼的治療；④結局指標至少含下列指標中的一項：有效性指標包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、客觀緩解率/有效率（overall response rate，ORR）、無進展生存期（progressive-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）；安全性指標包括藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）發生率、3～4級ADR發生率；經濟性指標包括增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。排除標準：無法獲得全文、非中英文、動物實驗以及個案報道的文獻。

1.2 文獻檢索策略

系統檢索英文數據庫PubMed、The Cochrane Library、Embase，中文數據庫知網、萬方以及中國生物醫學文獻數據庫，同時檢索加拿大藥物和衛生技術局（CADTH）、英國國家健康與臨床優化研究所（NICE）等衛生技術評估（health technology assessment，HTA）機構官方網站，以英文關鍵詞anlotinib、AL3818、non-small cell lung cancer，中文關鍵詞安羅替尼、AL3818、非小細胞肺癌進行全文檢索。納入公開發表的安羅替尼治療晚期NSCLC的HTA報告、系統評價/Meta分析以及藥物經濟學研究相關文獻。檢索時限均為建庫起至2021年2月。PubMed檢索式見框1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。必要時通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取相關信息。資料提取內容包括患者類型、干預及對照措施、結局指標、研究結論等。

1.4 文獻質量評價與證據合成

由 2 名研究者獨立評價納入研究的質量。Meta分析采用AMSTAR II量表[6]進行評價，藥物經濟學研究采用CHEERS量表[7]進行評價，然后對納入文獻進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻634篇，經篩選后，最終納入6篇，包括Meta分析3篇[8-10]、藥物經濟學研究3篇[11-13]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的3篇Meta分析[8-10]發表年份為2020至2021年，共涉及1 921例晚期NSCLC患者（表1）。表2為AMSTAR II量表質量評價結果，3篇文獻均未提前確定系統評價的方法，且納入研究數少于10，2篇文獻[8,10]未進行發表偏倚的評估，1篇文獻[8]未提供文獻排除清單，提示安羅替尼治療晚期NSCLC的Meta分析總體方法學質量有待提高。

表1 納入Meta分析的基本特征Table 1. Basic characteristics of Meta analysis

納入的3篇藥物經濟學研究[11-13]均來自中國，發表于2020年，其中2篇采用成本-效果分析方法，1篇采用成本-效用分析方法，臨床數據均來自ALTER303研究。3篇文獻與CHEERS量表24條條目符合率在75%以上，整體質量較好，文獻的基本特征及質量評價情況見表3、表4。

表2 納入Meta分析的AMSTAR II質量評價Table 2. AMSTAR II quality evaluation of Meta analysis

表3 納入藥物經濟學研究的基本特征Table 3. Basic characteristics of pharmacoeconomic research

表4 納入藥物經濟學研究的CHEERS質量評價Table 4. CHEERS quality evaluation of pharmacoeconomic research

2.3 有效性評價

3篇Meta分析均對安羅替尼治療晚期NSCLC患者的有效性進行了研究，總體上安羅替尼組DCR顯著優于安慰劑組[8-10]，PFS和OS指標方面，安羅替尼組均顯著長于安慰劑組[8-10]，另外蔣中秀[9]和Yu等[10]還報道了ORR指標，結果顯示安羅替尼組顯著高于安慰劑組，差異均具有統計學意義，詳見表5。

表5 安羅替尼治療晚期NSCLC患者的有效性Table 5. The effectiveness of anlotinib in the treatment of patients with advanced NSCLC

2.4 安全性評價

3篇Meta分析均對臨床應用安羅替尼的安全性進行了研究，報道了惡心、嘔吐、疲乏、腹瀉、咯血、高血壓、血脂異常、肝功異常、甲狀腺功能異常與手足綜合征等ADR。與安慰劑組相比，總體上安羅替尼組ADR發生率更高，除疲乏、肝功異常、惡心嘔吐、3～4級咯血、甲減外，其余ADR發生率在兩組間的差異均具有統計學意義。安羅替尼組3～4級不良反應發生率總體上顯著高于安慰劑組[OR=2.94，95% CI（1.99，4.35），P＜ 0.01][10]，3～4級高血壓 [OR=23.51，95% CI（4.39，125.82），P＜0.01]和3～4級手足綜合征[OR=5.71，95% CI（1.01，32.17），P＜0.05]發生率也顯著高于安慰劑組，差異均具有統計學意義[9]。

2.5 藥物經濟學評價

張晉、占美等研究顯示雖然安羅替尼組較安慰劑組分別提高了0.207 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、0.11 QALYs，但其ICER分別為236 208元/QALY、370 295.45元/QALY，均遠高于意愿支付閾值（3倍全國人均GDP），因此認為安羅替尼不具有成本-效果優勢[11-12]。張晉等進一步研究發現，安羅替尼ICER低于經濟發展較好的7個省市（北京、上海、天津、江蘇、浙江、福建和廣東等）的3倍人均GDP，因此對這7個省市而言使用安羅替尼治療NSCLC患者具有一定的成本-效果優勢，同時該研究預測若安羅替尼價格降低20%，ICER將接近全國的支付閾值[11]。占美等研究顯示隨著人均GDP的不斷增長，安羅替尼的成本-效果優勢也將逐漸增加[12]。丁海櫻等研究則發現安羅替尼組較安慰劑組提高了0.067 QALYs，ICUR為784 860.34元/QALY，超出了支付閾值，不具有成本-效用優勢[13]（表6）。

表6 納入研究的藥物經濟學評價Table 6. Pharmacoeconomic evaluation of the included studies

3 討論

本研究對安羅替尼治療晚期NSCLC的相關文獻進行了快速衛生技術評估，結果顯示總體上安羅替尼能顯著提高NSCLC治療的ORR、DCR，大幅度延長患者的PFS、OS，腹瀉、咯血、高血壓、手足綜合征、甲狀腺功能異常等常見ADR均在可控范圍內，反映安羅替尼具有較好的臨床療效，且安全性較高。目前，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南2019》與《Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2021年版）》均推薦安羅替尼為NSCLC的三線治療方案。

從經濟學角度來看，安羅替尼成本較高，在我國多數地區不具有成本-效果/效用優勢。但本研究納入的經濟學相關文獻存在一定局限：首先，該藥上市時間較短，缺乏國外研究數據；其次，3篇文獻均參考ALTER303研究數據，而非真實世界的數據，且對患者三線治療方案無標準方案做對比；最后，支付閾值均為早期數據，其外推性尚需進一步研究論證。值得注意的是，張晉等研究預測若安羅替尼價格降低20%，其可具有經濟學優勢[11]。國家醫保目錄顯示自2021年3月1日起，安羅替尼價格由487元/粒降為306.88元/粒，降幅約37%，據此推測未來安羅替尼在治療晚期NSCLC方面可能會具有一定的經濟優勢。

綜上所述，安羅替尼作為我國自主研發的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，在治療晚期NSCLC時具有良好的有效性和安全性，但根據以往數據暫不具有經濟優勢。本研究采用快速HTA法，縮短了研究周期，簡化了衛生技術評估流程，但仍存在一定的局限性。由于安羅替尼上市時間較短，本研究納入文獻收集的樣本量相對較少，且數據均來自國內，結論外推性有待進一步驗證，后續仍需開展更多高質量的研究以完善相關循證證據。