心臟移植術后患者新發糖尿病危險因素的Meta分析

劉銳芮，吳晨曦，高靜，柏丁兮，張浩，廖琴，鄭雨萍，梁蕓

心臟移植是心力衰竭終末期最有效的治療方式，現已成為心臟終末期疾病不可替代的治療手段[1]。心臟移植術后新發糖尿病(New-Onset Diabetes Mellitus，NODM)發病率高達4%～40%[2]，不僅會導致移植排斥反應、移植器官功能減退或喪失，同時也是心臟移植術后嚴重感染和心血管并發癥的獨立危險因素，最終會降低患者術后長期生存率，增加移植受者病死率，近年來已被認為是僅次于急慢性排斥反應的第二大影響長期生存的因素[3]。國際心肺移植學會(International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT)提出，應對心臟移植后新發糖尿病高風險患者進行早期篩查與管理，并為后續治療制定方案[4]。識別心臟移植患者新發糖尿病的危險因素則是進行預防、管理與治療的前提。但目前各研究報道的危險因素存在較大差異。因此，本研究通過Meta分析，全面收集評價心臟移植術后新發糖尿病的危險因素，以期為臨床預防和控制心臟移植術后新發糖尿病提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①研究類型：隊列研究或病例對照研究。②研究對象：隊列研究為心臟移植術后患者；病例對照研究以心臟移植術后新發糖尿病為病例組，以術后無糖尿病患者為對照組。均不包括移植術前患糖尿病者。③暴露因素：與心臟移植術后新發糖尿病相關的危險因素，各危險因素定義基本相似。④結局指標：以隨訪期內是否發生移植后新發糖尿病為結局指標。⑤排除標準：非中、英文文獻；重復發表或重復報道文獻；無法提取相關數據的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索常用中英文數據庫，包括PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CINAHL、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和維普數據庫，搜集關于心臟移植術后新發糖尿病危險因素的隊列研究和病例對照研究，檢索時間均為建庫至2020年9月。英文檢索詞包括：heart transplantation*，cardiac transplantation*，heart graft*，heart homograft，diabetes mellitus，diabetic，prediabetic*，glucose intolerance，risk factor*，relevant factor*等；中文檢索詞包括：心臟，移植，移植術后糖尿病，糖尿病，危險因素，影響因素等。

1.3文獻篩選和資料提取 文獻篩選和資料提取由2名研究者獨立進行，如遇分歧則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容包括：①納入文獻的基本特征：第一作者、發表年份、研究類型等；②研究對象的基本特征：樣本量、年齡等；③各研究報告的危險因素；④偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4納入研究的偏倚風險評價 2名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入研究進行偏倚風險評價。評價內容包括研究人群的選擇(4分)、組間可比性(2分)、暴露因素或結果的測量(3分)3個維度，NOS量表滿分9分，≤4分為低質量，5～6分為中等質量，≥7分為高質量。

1.5統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行統計分析。以心臟移植術后新發糖尿病發生的合并效應量OR值為效應指標[5]。為保證結果的真實性與可靠性，采用倒方差法對OR值進行合并。用χ2檢驗進行納入研究間異質性分析(檢驗水準α=0.1)，同時結合I2判斷異質性大小，若I2<50%且P>0.1，說明各研究間呈同質性，用固定效應模型進行合并；若I2>50%且P<0. 1，說明各研究間存在異質性，用隨機效應模型進行合并；明顯的臨床異質性I2>75%，采用亞組分析、敏感性分析或只進行描述性分析等方法處理。

2 結果

2.1文獻篩選及納入研究的基本特征 經系統檢索獲得文獻1 489篇，文獻管理器剔除重復文獻163篇，閱讀文題和摘要后排除明顯不相關的文獻1 298篇，進一步閱讀全文后排除14篇。最終納入14篇文獻[6-19]，其中中文文獻4篇，英文文獻10篇，研究發表年限為2005～2020年，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2Meta分析結果

2.2.1不可干預的危險因素

2.2.1.1年齡 共納入12項研究[6-13，16-19]，異質性檢驗結果顯示，I2=89%，P=0.000，采用逐一排除法進行敏感性分析，異質性未見明顯改變。采用隨機效應模型進行Meta合并，結果顯示年齡是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=1.21，95%CI(1.12，1.32)，P<0.01]，根據研究類型(病例對照和隊列研究)進行亞組分析，病例對照研究合并結果未發生變化，而隊列研究合并結果存在邊緣顯著性(P=0.05)。鑒于合并結果的I2均較高，年齡對心臟移植術后 新發糖尿病 發生的影響有待進一步研究。

2.2.1.2性別 共納入3項研究[12，16，18]，異質性檢驗結果顯示，I2=66%，P=0.050，采用隨機效應模型進行Meta合并，結果顯示性別不是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=1.32，95%CI(0.73，2.37)，P=0.360]。

2.2.1.3糖尿病家族史 共納入2項研究[6-7]，異質性檢驗結果顯示，I2=47%，P=0.170，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示糖尿病家族史是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=2.15，95%CI(1.21，3.83)，P<0.01]。

2.2.2可干預的危險因素

2.2.2.1BMI 共納入4項研究[6，14，16，18]，異質性檢驗結果顯示，I2=88%，P=0.000，采用隨機效應模型進行Meta合并，結果顯示BMI是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=1.34，95%CI(1.06，1.69)，P=0.01]。經敏感性分析發現，Peled等[18]的研究是異質性的主要來源，這可能與其以血清鎂濃度區分暴露組與非暴露組進行研究有關。排除此研究后，各研究間無統計學異質性(I2=3%，P=0.360)，采用固定效應模型進行Meta合并，其結果與剔除前一致[OR=1.48，95%CI(1.32，1.66)，P<0.01]。

2.2.2.2術前空腹血糖 共納入3項研究[6，8，14]，異質性檢驗結果顯示，I2=69%，P=0.040，采用隨機效應模型進行Meta合并，結果顯示術前空腹血糖是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=5.13，95%CI(1.91，13.78)，P<0.01]。

2.2.2.3使用他克莫司 共納入3項研究[8-9，17]，異質性檢驗結果顯示，I2=6%，P=0.340，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示使用他克莫司是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=4.08，95%CI(2.76，6.01)，P<0.01]。

2.2.2.4使用類固醇 共納入2項研究[16，19]，異質性檢驗結果顯示，I2=0%，P=0.400，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示使用類固醇是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=3.01，95%CI(1.64，5.50)，P<0.01]。

2.2.2.5冷缺血時間 共納入2項研究[10，17]，異質性檢驗結果顯示，I2=0%，P=0.430，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示冷缺血時間是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=1.08，95%CI(1.02，1.14)，P<0.01]。

2.2.3其他危險因素 單項研究[11]指出患者種族、吸煙、移植時間是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素；另有單項研究表明，術前三酰甘油水平[15]、低鎂血癥[18]、環孢素A血藥濃度[15]、移植前透析[16]是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素。但均未有足夠的數據進行Meta合并，因此，本研究僅做定性描述。

2.3發表偏倚 本研究以logOR值作為X軸，以SE(logOR)作為Y軸，以年齡作圖，用Stata15.0軟件進行發表偏倚分析。結果如下：①漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚，可能與陰性研究結果未被發表有關；②Begger秩相關法(Z=2.540，P=0.011)和Egger回歸(t=2.880，P=0.016)均提示本研究可能存在發表偏倚。通過剪補法對結果進行修正，得到合并OR值為[OR=1.093，95%CI(1.013，1.180)，P=0.021]，與修正前的效應值[OR=1.21，95%CI(1.12，1.32)，P<0.01]無明顯差異，提示Meta分析結果較穩定，可能存在的發表偏倚并未對結果造成影響。

2.4敏感性分析 對所有因素通過更換效應模型轉換進行敏感性分析。結果顯示，隨機效應模型合并分析顯示糖尿病家族史不是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素[OR=2.84，95%CI(0.80，10.06)，P=0.100]，與固定效應模型合并分析結果不一致，分析原因可能與章保勇[7]的研究樣本量較大，影響合并總效應量有關。其余因素兩者合并效應值無明顯差異，結果較穩定。

3 討論

3.1不可干預的危險因素 本研究合并結果顯示，年齡、糖尿病家族史是心臟移植術后新發糖尿病不可干預的危險因素。Shah等[20]的研究顯示，年齡每增加10歲，新發糖尿病風險增加29%，可能是由于隨年齡增長胰動脈逐漸發生硬化，可引起胰腺缺血從而導致糖尿病發病率升高。但由于年齡因素合并異質性較高，以研究類型進行亞組分析，異質性仍未降低，因此，年齡的影響有待更多研究來證實。目前，糖尿病的遺傳學研究已證實是一種多基因、多因素共同作用的結果[21]，章保勇[7]的研究也提出一級家屬糖尿病史會顯著增加心臟移植術后新發糖尿病的發生風險。

3.2可干預的危險因素 本研究結果顯示，BMI、移植前空腹血糖、使用他克莫司、使用類固醇、冷缺血時間是心臟移植術后新發糖尿病可干預的危險因素。①BMI是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素(P=0.01)，與以往研究結果相似[14]，原因可能在于BMI高者較肥胖，脂肪組織擴張會使局部組織缺氧，導致脂肪細胞死亡以及脂肪因子分泌紊亂，從而引發慢性低度炎癥、纖維細胞外基質積聚，最終導致胰島素抵抗[22]。②術前空腹血糖水平是心臟移植術后新發糖尿病的常見病因(P<0.01)。Zhao等[14]研究指出，移植前空腹血糖水平是心臟移植術后新發糖尿病的獨立危險因素。移植術后新發糖尿病的發病過程同2型糖尿病，是由正常血糖狀態-血糖調節機制受損-糖尿病的發病過程，而移植前空腹血糖水平較高，但尚未達到糖尿病診斷標準的血糖穩定機制損害狀態則會增加新發糖尿病的發生風險[23]。③免疫抑制劑他克莫司和糖皮質激素類固醇的使用是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素(均P<0.01)，和Sparks等[19]研究一致。他克莫司會抑制胰島素分泌，類固醇則通過降低胰島素受體的數量、損害胰島素對肝臟產糖作用的抑制功能、降低外周組織對葡萄糖的攝取作用，從而使移植術后糖代謝紊亂，導致新發糖尿病的發生[24]。④目前，有關冷缺血時間對心臟移植術后新發糖尿病影響的研究較少，本研究結果顯示，冷缺血時間是新發糖尿病的危險因素(P<0.01)。Czer等[25]報道，在大鼠心臟移植模型中，冷缺血時間越長其排斥反應發生率更高、移植術后心血管并發癥更嚴重，分析原因可能與排斥反應導致他克莫司等免疫抑制劑使用增加有關。

3.3其他危險因素 本研究還有一些因素，如移植前透析、三酰甘油水平、低鎂血癥等因素對心臟移植術后新發糖尿病的影響在文獻中也有報道，但由于文獻數據過少無法進行Meta合并，所以在一定程度上影響了最終Meta分析的結果，今后還需更多的研究、資料等對其進行補充與完善。

4 小結

本次Meta分析結果顯示，年齡、糖尿病家族史、BMI、術前空腹血糖、使用他克莫司、類固醇、冷缺血時間是心臟移植術后新發糖尿病的危險因素。護理人員在工作中應加強對患者的評估，通過評估年齡、糖尿病家族史等危險因素早期識別高危人群，進而針對患者BMI、術前空腹血糖水平、免疫抑制劑的使用等危險因素進行預防管理，從而降低不良結局發生風險，提高治療效果與移植成功率。本研究存在以下局限性：①本研究僅檢索公開發表的中英文文獻，影響了資料的全面性；②納入研究為隊列研究或病例對照研究，研究地區、對象、測量等偏倚無法避免；③部分危險因素Meta合并納入研究數量較少，結果尚需進一步驗證。建議今后進一步開展大樣本、高質量研究，嚴格控制混雜因素，進一步探究心臟移植術后新發糖尿病的危險因素。