眼科中新型冠狀病毒的研究進展

賀平,項道滿

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心眼科(廣東廣州 510000)

全世界都在應對由新型冠狀病毒引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)危機。這種病毒會造成嚴重的呼吸功能衰竭，并進一步引起患者的死亡，具有高傳染性和高致死率。然而冠狀病毒并不是一種新的病毒。自20世紀60年代中期以來，已知存在的3種在人類之間傳播的冠狀病毒：人冠狀病毒NL63(HCov-229E)、人冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)和嚴重急性呼吸綜合征(SARS)相關冠狀病毒(SARS-CoV)[1-3]。2004年報道一種新型的人冠狀病毒NL63 (HCoV-NL63)在一名7個月大的嬰兒身上發(fā)生毛細支氣管炎和結膜炎[4-5]。冠狀病毒是一種包膜病毒，具有一個龐大的具有帽狀和聚腺苷化的正鏈RNA基因組。每種血清類型都有一個特定的宿主范圍和基因序列。在這4種冠狀病毒中，致命性最強的是SARS-CoV病毒,可導致致死性肺炎[6-7]。該病毒可存在于動物體內，并可以傳染給人類[8]。它可以導致人類多器官系統(tǒng)疾患如胃腸炎、呼吸道疾病[9]和結膜炎[5]等。約1/3 COVID-19患者會出現(xiàn)眼部癥狀，且在重癥患者中的比例更高。雖然眼淚中的SARS-CoV病毒含量較低，但有報道稱新型冠狀病毒可以通過眼部分泌物進行傳染[10]。本文通過回顧文獻，總結分析新型冠狀病毒在眼科范圍內的傳播感染途徑、病理過程、預防及治療。

1 新型冠狀病毒與眼部疾患

1.1 新型冠狀病毒感染的病因學和病理學 大部分冠狀病毒可以引起廣泛的上呼吸道感染，通常在免疫力強的患者中只表現(xiàn)為普通的感冒癥狀，而SARS-CoV病毒和中東呼吸道綜合征病毒(MERS-CoV)可以引起更為嚴重的下呼吸道感染如非典型肺炎等。病毒表面的刺突是造成不同感染位點的原因，該刺突是由二肽酶4糖蛋白(dipeptidyl peptidase 4 glycoprotein)構成,在人的下呼吸道存在受體，稱為血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)。而SARS-CoV和MERS-CoV都有這種糖蛋白[11-13]。從遺傳學的角度來看，SARS-CoV和MERS-CoV病毒有70%相近。因此它們能夠通過同一受體感染人類細胞[11,14]。

新型冠狀病毒的直徑在60～140 nm之間，其外觀如同日冕所以被稱為冠狀病毒。蝙蝠被認為是新型冠狀病毒的天然宿主，但有些學者認為人類也可以通過其他中間宿主感染該病毒，如穿山甲。新型冠狀病毒進入肺泡上皮細胞，其高速復制率會激發(fā)人體強烈的免疫反應，引起細胞因子分泌風暴綜合征(高細胞因子血癥)和繼發(fā)性的肺組織損傷。這些細胞因子大多數(shù)為促炎細胞因子，是造成急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和多器官功能衰竭的重要病因[15-16]。此外感染新型冠狀病毒患者的T細胞(CD4和CD8)數(shù)量會明顯減少，導致免疫功能下降加重感染和呼吸衰竭[17]。在新型冠狀病毒感染早期，可以通過病毒表面的刺突結構與鼻、支氣管或肺的上皮細胞ACE2受體結合，使得病毒進入細胞。在感染的后期，病毒復制加速，上皮-內皮屏障的完整性遭到破壞。除了上皮細胞外，新型冠狀病毒還會感染肺的毛細血管，加重炎癥反應，并觸發(fā)單核細胞和中性粒細胞對肺組織的浸潤。尸檢結果顯示肺泡壁彌漫性增厚，單核細胞和巨噬細胞浸潤肺泡間隙并伴發(fā)內膜炎[18]。肺水腫的加劇使得肺泡腔內充滿透明膜，這與早期急性呼吸窘迫綜合征相符[19]。總的來說，內皮屏障破壞、肺泡-毛細血管通氣和換氣功能障礙是COVID-19的特征性表現(xiàn)。在嚴重的感染病例中會產生凝血機制紊亂和彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。一份來自武漢的報告中顯示，在因COVID-19死亡的183例患者中，71%符合DIC的標準，肺組織炎癥可以誘導肺血栓的形成，并導致其他血栓并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、缺血性中風、心肌梗死等,而病毒敗血癥則可進一步導致多器官功能衰竭[20]。

病毒感染和免疫反應均可以導致眼部的癥狀，如結膜炎、葡萄膜炎、視網膜炎等。研究表明病毒可以從結膜分泌物中培養(yǎng)出來[21]，因此新型冠狀病毒所致的眼睛病患更可能是直接病毒感染而非繼發(fā)的免疫反應。新型冠狀病毒不僅可以通過呼吸道進行傳播，而且可以通過直接或間接接觸眼、鼻、口黏膜而造成傳染[22-23]。

1.2 新型冠狀病毒傳播方式及臨床癥狀 流行病學研究表明，近距離說話、咳嗽、打噴嚏產生的氣溶膠及飛沫是新型冠狀病毒主要的傳染方式。近距離接觸感染者(如超過6英尺，15 min)會明顯增加感染的風險。接觸存在病毒的附著物表面也是一種傳染途徑，相比于可滲透的表面，病毒會在不透水的表面更持久存在[24-25]。目前尚未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒具有母嬰垂直傳播的風險，大多數(shù)報道中妊娠晚期的患者并沒有發(fā)生死亡且新生兒狀態(tài)良好[26]。上呼吸道的病毒載量會在癥狀出現(xiàn)時達到高峰，且在癥狀出現(xiàn)前2～3 d開始排除體外[27]。在感染后的第1周，病毒外排量較多，而此時患者的癥狀較輕，此時會造成新型冠狀病毒的有效傳播[28]。感染新型冠狀病毒的患者中，有眼部癥狀的患者更容易出現(xiàn)白細胞和中性粒細胞的升高，同時降鈣素原、C反應蛋白和乳酸脫氫酶的水平也會一并升高[10]。新冠病毒可造成多器官、多系統(tǒng)的癥狀和并發(fā)癥[29]，見表1。

表1 新型冠狀病毒造成多器官、多系統(tǒng)的癥狀和并發(fā)癥

1.3 眼部感染新型冠狀病毒的證據(jù) 通過對文獻進行回顧發(fā)現(xiàn)冠狀病毒感染最常見的眼部癥狀是結膜炎。在2004年首次發(fā)現(xiàn)冠狀病毒感染7個月大的嬰兒并造成病毒性結膜炎[4]。直到COVID-19疫情暴發(fā)，結膜炎才被認為與冠狀病毒有關，并認為是新型冠狀病毒感染的癥狀之一。在一項回顧性研究中，Vabret 等[33]調查了被HCoV-NL63病毒感染而被診斷為呼吸道感染的住院兒童，結膜炎占比17%。2004年，Loon等[34]證實眼淚中存在SARS-CoV 的RNA。他們從36例疑似SARS感染的患者中發(fā)現(xiàn)3例眼淚中SARS-CoV的RNA陽性的患者。Li等[35]報道了2例病例，第1例醫(yī)護工作者雖然穿戴了除眼睛以外的防護設備，但還是感染了新型冠狀病毒，并在鼻咽部和結膜拭子中檢測出新型冠狀病毒。另一例麻醉醫(yī)生在對新型冠狀病毒陽性的患者進行插管時被感染，后來出現(xiàn)了結膜充血癥狀和黏稠的結膜分泌物，3 d后出現(xiàn)呼吸癥狀病被診斷為新型冠狀病毒感染。這2例個案報道都支持結膜黏膜是病毒感染途徑的理論。在另一項研究中，Xia等[36]通過收集確診為COVID-19患者的淚液及結膜分泌物進行反轉錄PCR實驗，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒存在于肺炎合并結膜炎的患者中，而在未出現(xiàn)結膜炎癥狀的患者中，其淚液和結膜分泌未檢測到病毒。這可能是因為此途徑并非新型冠狀病毒傳播的常見途徑，但仍不能排除，特別是作為眼科醫(yī)生，在日常的臨床工作中遇到結膜炎合并呼吸道病患或發(fā)熱的患者，應考慮是否存在新型冠狀病毒感染的可能[37]。

1.4 新型冠狀病毒在眼部的傳播途徑 關于新型冠狀病毒通過眼部進行傳播的途徑，研究者提供了幾種假說。首先，在結膜和角膜上皮上發(fā)現(xiàn)了可供病毒附著的ACE2受體，且房水中也存在大量的ACE2受體[38-39]。其次鼻淚管是上呼吸道和結膜之間的通路，病毒可以通過上呼吸道進一步感染宿主[40]。因此學者認為造成眼部感染的途徑可能包括：(1)結膜直接接觸感染氣溶膠；(2)上呼吸道感染通過鼻淚管遷移；(3)淚腺的血性感染[41]。然而另一些研究者認為這些不足以證實結膜傳播途徑，并提出以下反駁意見：(1)結膜中的ACE2蛋白遠低于肺部；(2)眼淚中的乳鐵蛋白和分泌型IgA可以消滅病毒；(3)眼淚中的病毒存在可以解釋為污染物通過飛沫傳播或直接接觸污染的手造成的傳播。Qiao等[42]報道COVID-19疫情在眼科醫(yī)生的發(fā)病率與全科醫(yī)生相似。雖然新型冠狀病毒通過結膜進行傳染仍然存在爭議，但世界衛(wèi)生組織建議個人防護裝備必須包括目鏡或面罩[43-44]。

1.5 眼部感染后的癥狀 一項橫斷面研究中，報道了10例患者出現(xiàn)了眼部癥狀，大部分患者出現(xiàn)了結膜充血的癥狀，其中4例為濾泡性結膜炎，1例為單側角膜結膜炎[45]。這些癥狀大部分出現(xiàn)在疾病的早期，且多為雙側。Wu等[10]報道在因重度肺炎住院的患者中，31.6%出現(xiàn)了眼部癥狀，而患者的眼部癥狀可能與疾病進展有關。COVID-19發(fā)展過程中眼部癥狀出現(xiàn)的時間尚不明確。6項研究中報道了8例患者在疾病出現(xiàn)的第5天出現(xiàn)了眼部癥狀。另一項報道中患者在第8～12天出現(xiàn)了結膜充血的癥狀[21]。Sarma等[46]對6項研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)結膜炎/結膜充血的患者比例為3.17%。

1.6 動物模型中冠狀病毒所致眼部癥狀 早期的研究已經在動物模型中報道了冠狀病毒和眼部癥狀之間的聯(lián)系，如貓傳染性腹膜炎(feline infectious peritonitis,FIP)是由貓冠狀病毒(feline coronavirus,FCoV)引起的。血管炎是FIP的常見特征，在眼部表現(xiàn)為化膿性前葡萄膜炎、視網膜脫離和視網膜血管炎[47]。病理表現(xiàn)為炎癥細胞在血管周圍浸潤，非滲出型比滲出型炎癥更常見。另一項研究中發(fā)現(xiàn)誘發(fā)小鼠肝炎的冠狀病毒(mouse hepatitis virus,MHV)可同時造成眼底病變，如視網膜變性等[48]。人們用該病毒對小鼠玻璃體腔進行注射，研究病毒造成視網膜變性和宿主免疫反應機制，該動物模型被稱為實驗性冠狀病毒視網膜病變(experimental CoV retinopathy,ECOR)模型[41]。在ECOR模型中感染分為2個時期，即早期的炎癥反應期和晚期的視網膜退變期。病毒接種后，會在視網膜及色素上皮中增殖，導致免疫細胞的浸潤和炎癥介質的釋放。接種后1周，眼內的病毒得以清除但視網膜和色素上皮細胞的自身抗體隨后產生，導致光感受器和神經節(jié)細胞進行性的減少，自身免疫是造成視網膜損傷的主要原因[49]。Shindler等[49]發(fā)現(xiàn)接種病毒的小鼠會出現(xiàn)視神經炎，該癥中在接種后的3 d被發(fā)現(xiàn)，在第5天時到達高峰，病理提示軸突細胞減少，軸突損傷。而值得注意的是當今COVID-19疫情下，眼部的癥狀集中在眼表，尚未發(fā)現(xiàn)病毒會引起眼底的相關病變。

2 新型冠狀病毒所引起眼部癥狀的治療

目前針對新型冠狀病毒引起的病毒性結膜炎治療報道相對較少。疫情期間常用的抗病毒藥物包括烏美非諾韋、洛匹那韋、利托那韋等[21]。但上述藥物并不是專門用于治療眼部問題。Chen等[21]報道了利巴韋林滴眼液可能有助于治療眼部癥狀。Chen等[21]治療1例新型冠狀病毒咽拭子陽性的皰疹性角膜結膜炎的患者，應用纈氨昔洛韋500 mg口服，3次/d，莫西沙星1滴于眼，1次/d，并獲得較好的療效。其他的一些治療方法包括全身和局部應用抗病毒藥物、免疫球蛋白治療、抗炎治療和免疫治療等[50]。雖然新型冠狀病毒所致病毒性結膜炎引起的眼紅、充血、異物感、干眼等不適癥狀不會危及生命，且大多數(shù)病例是自限性的，眼科醫(yī)生還是要盡可能減少病毒在結膜及其他眼睛附屬器官中的病毒載量以防止疾病的傳染。

3 眼科臨床工作中的防護

通過對文獻回顧，發(fā)現(xiàn)眼科醫(yī)生在日常的診療過程存在很大的暴露于新型冠狀病毒的風險，如與患者面對面的交談，裂隙燈檢查，眼壓計測量，近距離的手術操作等都可能增加感染SARS-CoV-2的風險[44]。本文就最近發(fā)布的指南進行總結，以求最大限度地降低眼科臨床工作者感染的風險。

3.1 患者就診前的防護 應該嚴格限制單位面積內就診患者及家屬數(shù)量，制定嚴格的預約時間表，防止患者在門診候診區(qū)聚集[44]。應盡可能多地利用網絡平臺，比如醫(yī)院官網等對患者進行病情嚴重程度的區(qū)分，推薦非急癥病情的診治方案，提醒患者就診之前使用個人防護設備，并提前回答有關COVID-19病情出現(xiàn)的對應癥狀等調查問卷[44]。對于確認有發(fā)熱、呼吸道癥狀、急性結膜炎或者最近去過疫區(qū)的患者應予以高度的重視。對于慢性病如青光眼等的患者可以通過網上就醫(yī)，網上購藥的方式進行就診[44]。

3.2 患者就診時的防護 在患者就診期間，應盡量減少醫(yī)院的出入口數(shù)量，并在醫(yī)院入口設置檢查站，檢測患者體溫，對于過去14 d確診或者疑似感染新型冠狀病毒的病例進行篩查。在候診區(qū)應保持2 m以上的社交距離。結膜炎和其他類似感染的患者應該在單獨的就診區(qū)域進行就診。臨床檢查室每個房間應最多允許一名患者就診。病房應保持通風，使用后的器械應立即消毒。對所有臨床工作者進行培訓。所有診室的裂隙燈上都應安裝防護罩，對檢查設備定期消毒，并為工作人員提供護目鏡、隔離服等保護。不推薦直接檢眼鏡檢查，可以用裂隙燈、光學相干斷層攝影或眼底攝影代替[44]。

3.3 住院患者的防護 對于入院患者應予以新型冠狀病毒核酸檢測，嚴格限制陪人出入病房，必要時同樣需要采取核酸檢測。應盡量避免全身麻醉，多采用局部麻醉以避免交叉感染。對于新型冠狀病毒感染患者的任何檢查操作和手術都應在負壓手術室進行。其他患者可以按標準在正壓層流手術室中進行手術[44]。同時需要對所有一線工作人員進行防疫培訓，進入醫(yī)院時的體溫檢測和調查問卷也同樣適用于醫(yī)護人員。嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生，定期更換手套口罩等防護設備[44]。

3.4 醫(yī)療環(huán)境消毒 目前的證據(jù)表明，新型冠狀病毒可以在無生命表面保留其傳染性高達9 d。因此通過消毒降低表面病毒載量十分重要。世界衛(wèi)生組織建議用洗滌劑或消毒劑如次氯酸鈉對室內進行常規(guī)消毒[51]。此外75%醫(yī)用酒精也被證實能有效消滅冠狀病毒。Duan等[52]發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)基中對幾種冠狀病毒進行60 min的紫外線照射，會導致病毒的傳染性喪失。臨床上會用一些含有次氯酸的眼部噴霧消毒劑來治療瞼炎，學者推測該噴霧劑還可以減少皮膚和睫毛上的病毒載量，并可以用于消毒其他化學藥劑無法使用的面部區(qū)域[53-55]。

4 結論

本文通過對文獻回顧，發(fā)現(xiàn)感染新型冠狀病毒的患者結膜及眼淚中會檢測到新型冠狀病毒的存在，且病毒性結膜炎可以是該病毒感染的一種方式。盡管結膜炎是一種自限性疾病，但作為病毒傳播途徑的重要一環(huán)應該引起眼科醫(yī)生的重視，在保護自己的同時防止病毒在患者中交叉感染。