冠狀動脈微循環阻力指數聯合冠狀動脈血流儲備分數在穩定型心絞痛患者隨訪中的應用*

岑錦明,熊卿圓,楊希立,許兆延△

1佛山市第一人民醫院心血管內科(廣東佛山 528000)；2佛山市禪城區中心醫院檢驗科(廣東佛山 528000)

冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow resrve，FFR)已成為公認的冠狀動脈功能學評價指標，以FFR指導的治療策略被證實安全有效，并能改善患者的預后，但FFR不能反映冠脈微循環狀態。而冠狀動脈微循環阻力指數(index of microcirculatory resistance,IMR)是近年來提出的評價冠狀動脈狹窄病變遠端微血管功能的新指標，其優點是獨立于心外膜系統且不受心率、血壓、心肌收縮力等的影響，以及重復性強，可特異性評估冠狀動脈微循環功能[1-2]，其對制定治療策略和預測預后具有重要的價值。本研究聯合測定FFR值和IMR值以綜合評估冠狀動脈心外膜和微血管的功能狀態，對不同的冠狀動脈生理功能狀態患者進行隨訪，做進一步危險分層。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2020年1月在佛山市第一人民醫院住院的穩定型心絞痛患者共422例，其中男247例，女175例，年齡(65.9±8.5)歲。(1)納入標準：冠狀動脈造影顯示至少有單支冠狀動脈主支(LAD、LCX、RCA)狹窄≥50%，且病變測得FFR值>0.75。(2)排除標準：①病變部位明顯鈣化、迂曲、心肌橋、左主干病變；②術前心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)升高(>0.20 ng/mL)，既往有心肌梗死或冠狀動脈旁路移植術史、經皮冠狀動脈介入(PCI)術史、心律失常；③嚴重肝腎功能損害，惡性腫瘤、發熱(體溫>37.5℃)、入院前2個月內的外科手術、創傷或感染性疾病、紐約心臟病學會分級(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級的充血性心力衰竭，并且排除圍手術期PCI相關心肌梗死。

1.2 方法

1.2.1 主要儀器及設備 德國SIEMENS COROSKOP T.O.P.心血管造影系統，配有冠狀動脈定量分析軟件；瑞典StJudeMedical Systems 壓力導絲分析儀及Pressure WireTMCertus壓力導絲；奧利巴斯AU 5400系列全自動生化分析儀。

1.2.2 患者一般臨床資料 收集患者性別、年齡、吸煙史、高血脂癥史、糖尿病史、高血壓病史、體質指數(body mass index，BMI)；檢查包括常規十八導聯心電圖，心臟彩照、胸片、心臟CTA或負荷試驗(運動平板或心臟ECT)；檢驗包括：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、同型半胱氨酸(Hcy)、生化電解質、cTnI、肌紅蛋白(myoglobin)，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等資料。

1.2.3 分組 收集第一部分冠狀動脈造影術后測定得到的FFR值、CFR值、IMR值，并根據FFR>0.83及IMR≥25 U界值對穩定型心絞痛患者分4組進行隨訪，即A組(IMR<25 U及FFR>0.83)，B組(IMR≥25 U及0.750.83)，D組(IMR<25 U及0.75

1.3 臨床隨訪 患者出院當天即開始對患者定期隨訪，出院后2周，以后每月隨訪1次，如病情變化隨時就診。隨訪方式為：門診、住院、電話咨詢家屬、咨詢接診醫生、翻閱病歷，實驗室檢查、輔助檢查等指標判定終點。

1.3.1 隨訪的主要內容及終點 主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)和發生時間，MACE主要包括急性心肌梗死(AMI)，心源性性猝死(指任何因為心臟原因導致的死亡，包括：低心排心力衰竭、致死性惡性心律失常、急性心肌梗死等，沒有目擊者在場的死亡、不明原因的死亡)，需急診PCI，頑固性心絞痛再次入院(充分應用硝酸酯類、β受體阻滯劑、血小板抑制劑等優化藥物處理情況下每天仍有胸痛發作1次以上者)。心肌梗死包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死，其診斷標準[3]：心臟生物標記物增高，并有一下至少1項心肌缺血證據：(1)心肌缺血臨床癥狀；(2)心電圖出現新的心肌缺血變化，包括新的ST段改變、左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯；(3)心電圖出現病理性Q波；(4)影像學證據顯示新的心肌活力喪失或區域性室壁運動異常。

1.3.2 生存時間計算 自出院日至發生MACE或最后隨訪截止日期即2020年8月31日。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件，連續變量根據是否符合正態分布，使用“均數±標準差”或中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，使用t檢驗或U檢驗進行比較。分組變量通過百分比統計，并且根據情況使用2檢驗或Fisher精確檢驗。預后分析采用多因素Cox回歸分析，將分組定義為多分類變量，以對照組為參照類，其余每組均與對照組相比較，納入多因素Cox回歸分析的因素包括：性別、年齡、吸煙史、高血脂癥史、糖尿病史、高血壓病史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、Hcy、Gensini積分、左室射血分數等因素。多因素Cox回歸分析使用前向分步方法，通過多因素Cox分析來確定MACE事件的獨立預測因子。同時計算風險比(hazard ratio，HR)和95%的可信區間(confidence interval，CI)。

2 結果

2.1 4組患者臨床資料 根據納入和排除標準最終對第一部分FFR>0.75未接受PCI治療的患者共422例隨訪。4組間比較年齡、高血壓病比例、Gensini積分、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR值差異有統計學意義(P<0.05)。進一步組間比較，B組患者年齡、高血壓病比例、LDL-C、Gensini積分和Hcy較對照組高，HDL-C水平、CFR值較對照組低(P<0.05)；C組患者年齡及Hcy較對照組高；D組患者Gensini積分和HDL-C水平較對照組高(P<0.05)。見表1。

表1 4組患者一般情況比較

2.2 預后情況比較 422例患者隨訪期間共發生MACE事件34例(8.1%)。其中4組患者預后情況比較，B組患者生存時間較對照組明顯降低(P<0.05)，C組、D組生存時間與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。B組的主要MACE發生率較對照組明顯升高，C組、D組MACE發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。4組患者MACE發生情況采用Kaplan-Meier法做生存分析(圖 1)，B組和D組分別有1例發生急性心肌梗死，且入院復查造影提示原位病變較前明顯加重導致急性非ST段抬高型心肌梗死，所有患者隨訪期間均無發生心源性猝死、急診行血管成形術。

表2 4組患者預后情況比較

圖1 4組患者的Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 影響預后因素分析 多因素Cox回歸在調整了性別、年齡、吸煙比例、高血壓病比例、糖尿病比例、BMI、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR、EF、Gensini積分等因素后(賦值見表 3)，發現CFR升高可能是MACE事件的保護因素，而IMR值≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍(P=0.004)，而C組和D組患者與對照組比較，總MACE事件風險未增加(P>0.05)，見表4。

表3 多因素Cox回歸分析的變量及賦值

表4 影響總MACE的多因素Cox回歸分析

3 討論

據統計在冠狀動脈介入治療中大概有15%的病變FFR值在0.75～0.80，以其最優化治療值得我們進一步探討[4]，例如韓國的IRIS-FFR前瞻性注冊研究[5]和近年多個關于FFR灰色地帶的非隨機觀察研究[6-7]，納入病例數均達上千的患者，薈萃分析發現這類患者死亡和急性心肌梗死發生率并不高，血運重建組和保守治療組在全因死亡、靶血管心肌梗死、靶血管再次血運重建復合終點沒有區別。而Agarwal 等[8]納入238例FFR處于灰區患者，隨訪(30±17)個月結果發現FFR灰區患者的血運重建與單獨使用藥物治療相比，MACE的風險顯著降低(風險比為0.5;95%CI，0.27～0.95;P=0.03)。來自我國的數據，Li等[9]研究發現FFR 位于 0.75 至 0.80 的患者延遲 PCI 治療與其主要心血管不良事件發生率增高相關，尤其是死亡事件或心肌梗死事件，FFR值0.80為臨床閾值更合理。可見既往關于FFR介于0.75～0.80的患者的臨床預后研究結果各不相同。在Euro PCR 2018會議公布的GZ-FFR研究[10]納入104例FFR介于0.75～0.82的患者，隨機分為PCI組和藥物治療組，隨訪1年時間，結果示在FFR處于灰區地帶的穩定型冠心病患者中，約30%的患者冠狀動脈血流儲備提示缺血，10%的充血性狹窄阻力指數提示缺血，25%的患者心臟負荷核磁存在缺血，相較于單純的藥物治療，PCI加藥物治療可以使得心臟負荷核磁提示的缺血減少近50%，可以降低心絞痛發作頻率并改善生活質量，但需注意這些獲益多來源于心肌缺血嚴重的患者，因此有理由相信對于FFR值處于灰區附近的病變，需要聯合其他方式進一步評估血管功能狀態更好地識別出缺血嚴重的患者。既往的研究通過壓力導絲評估心外膜血管病變，對于FFR處于灰區地帶的臨床意義仍存在一些爭議，是行PCI還是藥物保守治療，臨床醫師往往難于抉擇。我國專家共識建議綜合患者的臨床情況及血管供血的重要性，決定是否進行血運重建[11]，但值得提出的是存在微循環病變時，由于微血管病變會限制冠狀動脈獲得最大血流，故冠狀動脈擴張藥物所誘發的狹窄遠端壓力降低程度可能低于無微血管病變存在時所降低的程度，即Pd/Pa中的Pd升高，因此可能高估了FFR值，即FFR表現出假性正常化，從而影響治療的策略。本研究除了測量FFR值還同時測量IMR值評估冠狀動脈微循環狀態，通過測得的FFR值及IMR值對患者進行分組并隨訪，發現IMR≥25 U及0.750.83的患者高，提示心外膜FFR值處于灰區附近(0.75～0.83)且測得IMR值明顯升高的患者，可能合并更多的心血管高危因素。而IMR≥25 U及FFR>0.83的患者與對照組比較，Hcy水平、年齡更高，IMR<25 U及0.750.75的穩定型心絞痛患者，部分患者合并IMR>25，即合并Ⅰ型CMVD,對于疑似MVA的患者，2013年ESC指南建議行多巴酚丁胺負荷心電圖檢查，以明確心絞痛和ST段改變是否與室壁節段性運動異常相關，但實際臨床工作中，醫生較少會給患者靜脈推注多巴酚丁胺明確是否MVA。指南也提出如冠狀動脈造影正常，建議冠狀動脈內注入腺苷評估內皮依賴及非內皮依賴的冠脈血流儲備(CFR)并檢測是否存在微血管或心外膜的血管痙攣。但CFR受血流動力學狀態等多種因素影響，且CFR反映的是心外膜冠狀動脈與冠狀動脈微循環的整體狀況，僅當心外膜冠狀動脈不存在明顯阻塞性病變時，CFR與IMR值相關性具有統計學意義，CFR才可能作為反映冠狀動脈微循環功能的指標，因此心外膜存在臨界病變時，即FFR處于灰區(0.75～0.80)的患者，需測量IMR明確是否合并微血管型心絞痛，由于這類患者出院后MACE事件發生率更高，預后欠佳，介入醫生應引起足夠重視。

通過隨訪發現，IMR≥25 U及0.750.83的患者和IMR<25 U及0.750.05)。且IMR≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍，提示FFR處于灰區附近且IMR明顯升高患者發生MACE事件風險更大，預后較單純冠狀動脈微循環障礙(MVA)患者、單純FFR處于灰區附近患者更差。換句話說，單純FFR處于灰區附近(0.75～0.83)患者或單純冠狀動脈微循環障礙患者(IMR>25)通過優化藥物治療，心絞痛癥狀可改善，短期MACE與FFR值>0.83且無微循環障礙患者無明顯差別。本部分研究結果與Lee等[13]研究有相似之處，Lee等[13]的研究納入對象是FFR>0.80，且均未接受PCI治療的患者，根據CFR(≤2)和IMR(≥23)級別進行分組,A組，高CFR，低IMR組；B組，高CFR高IMR組；C組，低CFR低IMR組；D組，低CFR高IMR組，中位隨訪時間為658 d，結果發現高CFR低IMR組患者預后最好，而高IMR低CFR組患者的死亡，急性心肌梗死和血運重建的復合終點最高。Taqueti[14]發表的研究結果發現CFR降低與舒張功能的降低存在明顯相關性，會進一步影響心血管不良事件發生率和部分射血分數保留的心力衰竭患者的發病率，且CFR降低的結果可獨立于造影結果，提示CFR減低的患者心血管事件發生率高。Taqueti[14]的研究結果與本研究多因素Cox回歸分析發現CFR升高可能是FFR>0.75患者MACE的保護因素相似，而本研究納入對象還包括存在爭議的FFR灰色地帶(0.75～0.83)的患者，這部分患者同時測量IMR值，發現FFR值和IMR值評估穩定型心絞痛患者的預后可能具有協同作用，測量IMR值可能對解讀GZ-FFR研究結果有幫助，GZ-FFR結果發現FFR值處于0.75～0.82區域時，接受PCI加藥物治療獲益多來源于心肌缺血嚴重的患者，而FFR值雖處于0.75～0.82區域但無心肌嚴重缺血的患者接受PCI加藥物治療可能并不獲益。因此，通過測量IMR值可能有助于對FFR處于灰色地帶附近患者進一步危險分層，為治療策略提供參考。

本研究的局限性：第一，本研究為真實世界觀察性研究，存在治療方式的適應證偏倚，每組納入樣本量少，需要大規模多中心隨機對照試驗進一步論證；第二，測量冠狀動脈各個生理學指標存在一定的測量誤差以及難以界定的因素，均可能對研究結果有一定影響；第三，患者在院內均予規范冠心病二級預防藥物治療，而出院后患者長期服藥的依從性對預后的影響十分重要，本研究欠缺完整的服藥隨訪資料。

綜上所述，當FFR值處在0.75～0.83區域的穩定型心絞痛患者，除了考慮患者的臨床情況及血管供血重要性，進一步測量IMR值有助于灰區附近患者的危險分層，為治療策略提供參考依據。