自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病的腦膜脊膜病變研究*

姚海燕,江麗紅,李惠璐,劉思,高聰,龍友明,楊新光

廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)科學研究所(廣東廣州 510260)

慢性或亞急性激素反應性非血管炎性自身免疫炎癥性腦膜腦炎(chronic or subacute cortico steroid-responsive nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis)或非血管炎性自身免疫炎癥性腦膜腦炎(nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis)[1]是自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病(glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A)的前身。2016年梅奧醫(yī)院的Lennon團隊對該類疾病進行報道和統(tǒng)一命名[2]。GFAP-A常累及腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)等不同的神經(jīng)部位，它的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力異常，特異性的診斷標記物為GFAP抗體[3-6]。腦的核磁共振(MRI)顯示GFAP-A的病灶部位包括大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦、腦膜、腦室甚至顱骨[3-6]。最特異的MRI改變是垂直于腦室的腦白質(zhì)“血管樣放射強化”，見于40%～50%的患者[4,6]。GFAP蛋白在軟腦膜上和其邊緣組織表達較強，發(fā)生GFAP-A時，活化的T細胞可能首先靶向腦膜位置誘發(fā)炎癥反應[7]。頭痛往往是GFAP-A最常見的癥狀之一，提示了腦膜炎癥病變。但是，目前尚無對GFAP-A腦膜和脊膜影像學表現(xiàn)開展的針對性研究。筆者團隊在2013年開始GFAP-A相關研究，報道了系列GFAP-A患者[8]的臨床表現(xiàn)。在本研究中，我們探討、分析28例GFAP-A患者腦膜和脊膜病變的MRI特點，旨在提高臨床和放射學醫(yī)師對GFAP-A的認識與診治。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入從2013年3月至2019年6月在廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院住院且檢測腦脊液GFAP-IgG陽性的患者28例，28例患者均在本院完成頭顱MRI的平掃和增強(25例同時完成脊髓MRI平掃和增強)。對照組為同期住院的27例血清水通道蛋白4抗體(aquaporin-4,AQP4)陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)患者，均完成頭顱和脊髓MRI平掃和增強。本研究為回顧性研究，收集的資料包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腦與脊髓MRI特征、實驗室檢測和診治預后。研究得到廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(批號：2017-hs-23)，并在事先告知患者其標本可能會被納入相關的研究工作的情況下獲得患者的知情同意。

1.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG抗體檢測 GFAP-IgG通過基于組織和(或)基于細胞方法檢測腦脊液，具體見本研究組的以往報道[4]。AQP4-IgG通過基于細胞法檢測血清，詳見研究組以往的研究報道[4]。

1.3 統(tǒng)計學方法 全部數(shù)據(jù)通過SPSS 11.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料通過Fisher確切概率法統(tǒng)計，計量資料通過非參數(shù)檢驗Mann-Whitney-Wilcoxon檢測，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 28例GFAP-A組中，男15例，女13例，中位發(fā)病年齡44(21～77)歲，28例患者主要臨床癥狀有頭痛13例(46.4%)、發(fā)熱16例(57.1%)、脊髓炎12例(42.9%)、視覺異常11例(39.3%)、行為異常8例(28.6%)、共濟失調(diào)7例(25.0%)、意識障礙4例(14.3%)、癲癇發(fā)作3例(10.7%)、運動障礙2例(7.1%)、認知障礙3例(10.7%)和其他癥狀7例(25.0%)(表1)。

27例NMOSD 組中，男2例，女25例，中位發(fā)病年齡42(16～72)歲，全部AQP4-IgG陽性，無伴隨其他神經(jīng)相關抗體(表1)。

2.2 腦、脊膜異常的資料 GFAP-A組中，MRI增強下15例(53.6%)有腦膜和(或)脊膜的異常信號，其中腦膜異常8例(28.6%)，脊膜異常3例(10.7%)，腦膜與脊膜同時異常4例(14.3%)。8例患者有病理學資料(7例行立體定位活檢術和1例因腦膜瘤行手術切除)，其中2例顯示腦膜增厚，慢性炎癥改變(圖1～3)。本研究對比了GFAP-A與NMOSD患者的多項資料，結果顯示性別比例、發(fā)熱、頭痛、行為異常、視覺異常、MRI放射性血管樣強化、脊髓異常長節(jié)段脊髓炎、腦膜和(或)脊膜異常差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。比較的結果見表1。

表1 GFAP-A與NMOSD的資料對比 例(%)

注：患者為40歲亞急性起病的男性，病史約1月余，臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、不自主運動和精神行為異常。A：額部占位并強化(實線箭頭)，腦膜部位明顯增厚(虛線箭頭)；B：MRI增強顯示腦橋部位軟腦膜強化(箭頭)；C：頭顱MRI增強顯示遠離腫物處的放射狀血管強化，符合GFAP-A影像學特征(箭頭)圖1 患者頭顱MRI

注：A：蘇木精-伊紅染色顯示占位部位為腦膜瘤合并出血(×400)；B：蘇木精-伊紅染色示軟腦膜血管周圍炎癥(箭頭)(×100)；C：CD8陽性的T細胞(箭頭)(×400)圖2 腦活檢組織的病理學特征

注：A：患者腦脊液熒光顯像(×100)；B：GFAP-IgG熒光顯像(×100)；C：熒光雙標顯像(×400)圖3 細胞法檢測腦脊液抗體強陽性

3 討論

自身免疫性星形細胞病是近年來提出一個新的概念，包括了NMOSD和GFAP-A兩種類型，它們的診斷標記物分別為AQP4-IgG和GFAP-IgG，靶抗原均分布在星形細胞上，尤其在終突的軟腦膜上。因此，理論上軟腦膜會成為免疫攻擊的靶點。本研究組和其他研究組以往在NMOSD病例中均發(fā)現(xiàn)MRI上軟腦膜的異常[9-10]。

研究顯示GFAP-A患者的MRI顯示出多發(fā)病灶，累及的部位包括大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦等。最特異的MRI改變是垂直于腦室的腦白質(zhì)“血管樣放射強化”，見于40%～50%的患者[6]。GFAP-A典型表型為腦膜腦炎與腦膜腦脊髓炎，其突出的臨床癥狀為頭痛，往往是提示腦膜受累的證據(jù)。我們的前期研究亦發(fā)現(xiàn)個別患者出現(xiàn)腦膜、腦室甚至顱骨異常[4]。病理學顯示為腦膜炎與小血管周圍炎[7]。在本研究中，我們重新回顧了曾在本院完成頭顱MRI平掃和增強的GFAP-A患者，結果發(fā)現(xiàn)腦膜脊膜的異常出現(xiàn)于超過50%的患者，甚至部分患者并沒有頭痛癥狀仍然合并腦膜的強化和增厚。Mayo醫(yī)院的報道大約22%的GFAP-A患者出現(xiàn)MRI下的軟腦膜的異常信號[6]。因此，我們的發(fā)現(xiàn)率明顯高于該報道，具體原因不清楚，可能與樣本量偏少造成數(shù)字波動有關，或者納入的表型差異等，將來大樣本的統(tǒng)計有助于減少這種差異。我們首次報道了2例活檢的患者，病理結果亦支持腦膜受累增厚和慢性炎癥[7]。同樣，我們對比了另一種星型細胞疾病的類型——NMOSD，結果發(fā)現(xiàn)GFAP-A腦膜和(或)脊膜病灶發(fā)現(xiàn)率遠高于NMOSD，可能與兩種疾病的發(fā)病機制差異有關。NMOSD中，AQP4-IgG具有致病作用，AQP4-IgG陽性的NMOSD特點是病灶內(nèi)AQP4抗原表達缺失、補體沉積、星形細胞減少[11]。它的機制是AQP4抗體與表達于星形細胞終突的AQP4結合，激活補體，其下游通路涉及興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體-2 內(nèi)吞，最后導致髓鞘脫失及組織壞死。GFAP是星形細胞胞內(nèi)表達的中間絲蛋白，GFAP抗體并不容易與其接觸反應產(chǎn)生體液免疫反應。在我們的病理研究中，腦膜炎癥位置并沒有補體沉積，提示了這種非體液免疫反應特點。動物模型研究提示GFAP特異的T細胞參與了GFAP星形細胞病發(fā)病[12]，我們的病理學研究顯示活化的T細胞，包括CD4和CD8陽性的T細胞出現(xiàn)在腦實質(zhì)和腦膜部位，支持細胞免疫反應的存在。因此，本結果提示了軟腦膜作為血液和中樞交接處更容易受到T細胞的攻擊，MRI強化是增強劑從破壞的血腦屏障滲出的結果。隨著治療的好轉(zhuǎn)，血腦屏障迅速修復，強化亦迅速消失。

盡管GFAP-A的命名和重新定義已經(jīng)有3年余，但是至今尚未見有統(tǒng)一的診斷標準。我們曾推薦患者臨床表現(xiàn)為腦膜腦炎、腦炎、腦膜炎、腦膜腦脊髓炎、脊髓炎而MRI顯示特征性的血管樣增強需考慮GFAP-A可能[13]。我們認為，有上述臨床表現(xiàn)的患者，需要關注其MRI的腦膜脊膜病變。由于腦膜脊膜異常在MRI下顯示具有一定局限性，臨床或者放射學醫(yī)生可能容易忽視，因此，需提高對GFAP-A影像學特點的認識。