氫嗎啡酮和舒芬太尼用于術后靜脈自控鎮痛比較的meta分析

范 杏 劉 慧 潘冰冰

湖南省人民醫院（湖南師范大學附屬第一醫院）麻醉科，湖南省圍術期加速康復麻醉臨床醫學研究中心，湖南長沙 410005

患者靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是一種有效、便捷的鎮痛方式，臨床使用廣泛，有很多可供選擇的鎮痛藥物。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，代謝產物沒有活性，相較嗎啡不良反應少，用于術后靜脈自控鎮痛效果良好[1]。舒芬太尼鎮痛效果強，是目前國內術后鎮痛使用最多的一種鎮痛藥。近年來，國內外不少研究比較了氫嗎啡酮和舒芬太尼在靜脈自控鎮痛中的效果和安全性，大多數是小樣本、單中心的研究。因此，本研究擬采用meta 分析法來評價氫嗎啡酮和舒芬太尼在患者靜脈自控鎮痛中的臨床療效，以期為臨床工作提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索數據庫PubMed、Cochrane Library、中國生物醫藥、中國知網、萬方和維普數據庫至2020年10月30日。英文檢索以PubMed 為例：hydromorphone AND sufentanil AND analge* 。中文檢索以中國知網為例：氫嗎啡酮* 舒芬太尼* 術后鎮痛。檢索過程中沒有使用過濾器，沒有限制語言。

1.2 納入標準

研究類型為隨機對照實驗，無論是否采用盲法；研究對象為擬行擇期手術的成人，術后采取患者靜脈自控鎮痛；干預措施：靜脈鎮痛泵中鎮痛藥物僅使用氫嗎啡酮（H 組）或者舒芬太尼（S 組）；結果指標：術后視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、鎮靜Ramsay 評分和相關不良反應（包括術后惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭暈和尿潴留）。

1.3 排除標準

鎮痛泵中聯合使用研究藥物以外的鎮痛藥，或者兩種研究藥物聯合使用。

1.4 數據提取和質量評估

兩名研究員獨立地檢索和篩選文獻、提取數據和評價文獻質量，如有分歧由小組專家討論審核后決定。數據的提取主要包括：①一般資料：第一作者和年份；②研究特征：患者人數、年齡和具體鎮痛方案；③結果：每組研究對象的鎮痛、鎮靜評分（均數±標準差）和相關不良反應發生例數。對于同一種研究藥物的不同劑量組，計算合并后的均數±標準差。

文獻的質量評分按照Mason 等[2]的改良Jadad 法進行評分，包括以下四點：是否隨機、是否采用盲法、結果測量的準確性和組間處理等同性問題。以3 分為分界值，≥3 分認為文獻質量較高，<3 分認為文獻質量較低。

1.5 統計學方法

采用Revman 5.2 軟件進行meta 分析。同質性分析采用Q 值檢驗法和I2值法，P＞0.1 認為無異質性；P≤0.1 認為存在異質性。如果I2＜50%，認為異質性可以接受，采用固定效應模型；如果I2≥50%，則采用隨機效應模型。對于連續性變量計算合并統計量的均數差（MD）和95%置信區間（CI），對于二分類變量采用比值比（OR）和95%置信區間（CI），以P＜0.05 為差異有統計學意義。通過繪制漏斗圖評估發表偏倚，如果漏斗圖對稱，則說明發表偏倚在可接受范圍。通過逐一排除每一個研究和改變效應量等方法進行敏感性分析，觀察結果是否發生改變。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

總共檢索得到492 篇文獻，其中PubMed 49 篇、Cochrane Library 26 篇、中國生物醫藥55 篇、中國知網91 篇、萬方96 篇、維普175 篇。通過仔細閱讀題目、摘要，部分文章閱讀全文，最終納入14 篇研究[3-16]，包括1161 名患者。文獻質量評分，有2 篇研究為2 分，兩2 篇研究為4 分，其余均為3 分（表1）。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 術后24 h VAS 評分

11 篇研究[3-7，9-10，12-15]納入研究并進行統計分析，另外三篇研究的術后疼痛評分以圖表形式提供，因為不能獲取具體的數據，未能納入統計。H 組與S 組相比，合并的MD 值為-0.21（-0.70，0.28），P=0.40，表明鎮痛泵中使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼術后24 h VAS 評分差異無統計學意義。異質性檢驗P值＜0.1，I2=98%（圖1A）。

其中3 篇研究[6-7，15]的對象均為老年患者，統計分析合并的MD 值為-1.13（-1.76，-0.50），P=0.0005，差異有統計學意義，表明老年患者術后靜脈鎮痛使用氫嗎啡酮優于舒芬太尼。6 篇研究[3，5，10，12-14]的研究對象均為非老年患者，統計分析合并的MD 值為0.19（-0.10，0.48），P=0.20，表明非老年患者使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼差異無統計學意義（圖1B）。

圖1 按年齡分組的H 組與S 組術后24 h VAS 評分比較的meta分析

2.3 術后24 h Ramsay 評分

7 篇研究[4-5，7，10，12-14]報道了術后24 h Ramsay 評分，統計結果為：H 組與S 組相比，合并的MD 值為-0.16（-0.47，0.15），P=0.31，表明鎮痛泵中使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼術后24 h Ramsay 評分差異無統計學意義。異質性檢驗P值＜0.1，I2=88%（圖2）。

圖2 H 組與S 組術后24 h Ramsay 評分比較的meta分析

2.4 相關不良反應

不良反應主要包括術后惡心嘔吐、皮膚瘙癢和呼吸抑制，分別納入了10 篇[4-8，10，12-15]、9 篇[4-7，10，13-16]和9篇[5-10，13，15-16]研究進行統計分析。H 組與S 組相比，合并的OR值分別為0.83（0.53，1.30）、0.95（0.45，2.04）、0.28（0.11，0.72）。三組數據的異質性均較小。結果表明靜脈鎮痛泵分別使用兩種鎮痛藥術后惡心嘔吐和皮膚瘙癢的發生率差異無統計學意義（P值分別為0.42、0.90），使用氫嗎啡酮術后呼吸抑制的發生率低于舒芬太尼（P=0.008）（圖3）。由于可收集的數據較少，頭暈和尿潴留等不良反應發生率未進行統計學分析。

圖3 H 組與S 組術后不良反應比較的meta分析

2.5 敏感性分析和發表偏倚

合并分析術后24 h Ramsay 評分統計分析納入的7 篇研究，去除楊福明[7]的研究，異質性評價指標I2由88%降為50%，在可接受范圍，最終結果無實質性改變。其他結果，在逐一去除單項研究、去除研究對象含有老年患者的研究和改變效應量后，結果沒有實質性改變，說明結果穩健。

漏斗圖顯示研究存在一定的發表偏倚。其中，李明月[6]的研究和潘晨宇等[15]的研究偏離漏斗圖中線較遠，表明存在一定異質性（圖4）。

圖4 漏斗圖

3 討論

完善的術后鎮痛能提高患者舒適度，有助于進行功能鍛煉，減少并發癥的發生，加速患者康復。靜脈鎮痛是術后鎮痛的一個重要組成部分，阿片類鎮痛藥鎮痛效果好，然而可能帶來一些不良反應（如嗜睡、頭昏、呼吸抑制、惡心嘔吐等）。通過比較不同鎮痛藥的臨床效果，尋找鎮痛效果好、不良反應少的鎮痛藥物對指導臨床藥物的選擇有重要意義。

舒芬太尼是目前國內術后鎮痛使用最為廣泛的一種鎮痛藥，對阿片受體有高選擇性激動作用，鎮痛效果確切，然而大劑量舒芬太尼可能會導致術后惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等不良反應。

氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，與嗎啡的區別是含有6-酮基和7、8 位的氫化雙鍵，此分子結構使其既繼承了嗎啡強效鎮痛的優點，又比嗎啡副作用少。氫嗎啡酮作用于μ 受體和δ 受體，對κ 受體、ε 受體和σ 受體親和力弱，鎮痛作用是嗎啡的5～10 倍。其代謝產物為無鎮痛活性的3-葡萄糖甘酸，不增加腎臟負擔。氫嗎啡酮靜脈注射約5 min 起效，15～30 min 達頂峰，半衰期為28 min[17]。氫嗎啡酮因鎮痛效果好、起效快且不良反應少，是術后靜脈鎮痛藥物較理想的選擇。

本研究結果顯示，老年患者術后鎮痛使用氫嗎啡酮效果優于舒芬太尼，非老年患者使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼沒有差別。不同年齡段鎮痛藥物對阿片受體的敏感性可能有一定差異[18]。有研究表明老年患者需要更少的鎮痛藥[19]。Ladha 等[20]的研究表明在術中接受較少阿片類鎮痛藥物的老年組，相較非老年組術后需要補救鎮痛的次數也較少。年齡可能是影響鎮痛藥物臨床療效的一個重要因素，有待由根據年齡段分組的高質量、大樣本的隨機對照實驗進一步驗證兩種鎮痛藥的效果。此外，由于不同研究觀察的時間點不一致，本研究只比較了兩組患者術后24 h VAS 評分情況，因為術后24 h VAS 評分更容易客觀獲得。

分析兩組患者的相關不良反應，結果顯示術后鎮靜評分、惡心嘔吐和皮膚瘙癢發生率無明顯差異，然而氫嗎啡酮組術后呼吸抑制發生率低于舒芬太尼組。由此說明，氫嗎啡酮在減輕術后不良反應方面有一定優勢。呼吸抑制是阿片類藥物最嚴重的不良反應。Cashman 等[21]的研究報道了術后鎮痛發生呼吸抑制需要納洛酮拮抗的發生率為0.3%，低通氣的發生率為1.1%，高碳酸血癥的發生率為3.3%。術后鎮痛發生呼吸抑制的高風險人群如下：年齡＞65 歲、肥胖或者鼾癥、并存呼吸系統疾病、肝腎功能障礙、心臟疾病[22]。本研究的結果有助于臨床工作者根據不同的患者合理選擇鎮痛藥物。

在異質性檢驗中，合并分析術后24 h VAS 評分納入的11 篇研究中，通過漏斗圖發現李明月的研究和潘晨宇等[6，15]的研究異質性較大，兩個研究納入的人群均為老年患者，年齡可能是引起異質性的一個原因，因此本研究對術后鎮痛情況根據年齡不同進行了亞組分析； 合并分析術后鎮靜評分統計分析納入的7篇研究中，通過敏感性分析發現楊福明[7]的研究異質性較大，研究人群同樣為老年患者，去除該研究后，最終結果沒有實質性改變。

本研究有以下局限性。第一，藥物的鎮痛效果是呈劑量依耐性的，納入的研究藥物劑量有一定差別，由于納入的研究數量有限，未能根據藥物劑量大小進行分層處理，減少異質性；第二，納入的研究大部分為單中心、小樣本的研究，且沒有實施或者詳細描述分配隱藏、盲法實施等情況，存在一定選擇偏倚。

綜上所述，相比舒芬太尼，老年患者靜脈自控鎮痛使用氫嗎啡酮在鎮痛效果方面有一定優勢，其呼吸抑制發生率低。以上結論有待進一步高質量隨機對照研究加以驗證。