托伐普坦治療慢性心力衰竭伴低氯血癥的臨床效果

姚璋璐 董 彬，2▲

1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西長(zhǎng)治 046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西長(zhǎng)治 046000

心力衰竭已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問(wèn)題，體液潴留是其主要臨床表現(xiàn)，容量管理是其治療的突出著重點(diǎn)[1-2]。因此利尿劑作為唯一可充分減輕體液潴留的藥物，貫穿于心力衰竭治療的全過(guò)程。而袢利尿劑導(dǎo)致的低鈉血癥是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中一種公認(rèn)的、較強(qiáng)的預(yù)測(cè)發(fā)病率與死亡率的指標(biāo)[3-5]，但Felker 等[7]使用托伐普坦糾正低鈉血癥后，并未低于治療前患者死亡率。近期研究表明，血清氯化物水平低與不良結(jié)局之間的潛在聯(lián)系可能比鈉鹽更強(qiáng)[6-7]。低氯血癥對(duì)結(jié)局的不利影響可能與腎小管調(diào)節(jié)途徑，神經(jīng)激素激活和利尿劑抵抗有關(guān)[8]。因此，在這種情況下，血清氯化物的增加可能成為治療的潛在目標(biāo)。而托伐普坦作為一種選擇性的血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）V2 型受體拮抗劑，對(duì)水通道蛋白2 的分泌機(jī)制進(jìn)行阻斷，具有在排水的同時(shí)不排鈉、強(qiáng)效利尿的優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)血氯的影響國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)告。因此本研究旨在探討托伐普坦治療CHF 合并低氯血癥的近期臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年9月—2019年6月長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院收治的60 例CHF 合并低氯血癥患者作為研究對(duì)象，按照治療方法分為觀察組（30 例）和對(duì)照組（30 例）。觀察組中，男18 例，女12例；年齡（68.90±9.54）歲；體重指數(shù)（23.64±3.9）kg/m2；射血分?jǐn)?shù)（47.45±14.52）%；心力衰竭病程（7.40±1.73）年；基礎(chǔ)心臟病類型：缺血性心臟病17 例，擴(kuò)張型心肌病8 例，風(fēng)濕性心臟病5 例；按紐約心功能（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)：Ⅲ級(jí)10 例，Ⅳ級(jí)20例。對(duì)照組中，男17 例，女13 例；年齡（65.30±14.61）歲；體重指數(shù)（22.75±3.95）kg/m2；射血分?jǐn)?shù)（47.24±10.64）%；心力衰竭病程（6.83±1.93）年；基礎(chǔ)心臟病類型：缺血性心臟病16 例，擴(kuò)張型心肌病9 例，風(fēng)濕性心臟病5 例；按NYHA 分級(jí)：Ⅲ級(jí)9 例，Ⅳ級(jí)21 例。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心功能為NYHA 分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)[8]；③血氯濃度≤96 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂：血鈉濃度>145 mmol/L 或<120 mmol/L；③嚴(yán)重肝腎功能障礙[血清肌酐（serum creatinine，Scr）>3.5 mg/dL 或需要腎臟替代治療]及應(yīng)用輔助循環(huán)裝置的患者；④合并惡性腫瘤及慢性消耗性疾病；⑤排尿困難或無(wú)尿；⑥對(duì)托伐普坦過(guò)敏或禁忌。所有患者及其家屬均知情同意；本研究經(jīng)長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組均采用包括β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、醛固酮受體拮抗劑等在內(nèi)的常規(guī)抗心力衰竭治療。對(duì)照組患者使用呋塞米（上海朝暉藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：B14202013725）20 mg/d。觀察組患者使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：al4202157318）起始劑量7.5 mg/d，可據(jù)病情需要調(diào)整為15 mg/d 治療。治療時(shí)間均為1 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患治療1 周后心力衰竭臨床癥狀，評(píng)估心力衰竭癥狀轉(zhuǎn)歸情況。①顯效：心力衰竭癥狀及體征（呼吸困難、疲乏、液體潴留）明顯或完全緩解；②有效：上述癥狀部分緩解；③無(wú)效：以上癥狀無(wú)緩解或加重。顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）清晨分別空腹采集肘靜脈血檢測(cè)兩組患者治療前及治療1周后血鉀、血鈉、血氯，氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Scr、血碳酸鹽（serum hydrogen carbonate，HCO3-）、血清白蛋白等。（3）通過(guò)隨訪統(tǒng)計(jì)出院后6 個(gè)月內(nèi)心血管病再住院率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后心力衰竭癥狀的比較

治療后觀察組的顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者心力衰竭療效的比較（例數(shù)）

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1 周后，觀察組患者的血HCO3-、血鈉、血氯高于治療前，BUN、NT-proBNP 低于治療前；對(duì)照組患者的血HCO3-高于治療前，血清氯、NTproBNP 低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的BUN、Scr、NT-proBNP 低于對(duì)照組，血氯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者血電解質(zhì)、腎功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者血電解質(zhì)、腎功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指標(biāo)的比較（±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05

組別白蛋白（g/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）HCO3-（mmol/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）血氯（mmol/L）NT-ProBNP（pg/mL）觀察組（n=30）治療前治療后對(duì)照組（n=30）治療前治療后35.87±3.85 32.68±3.35a 11.07±5.14 6.05±2.04a 94.92±39.82 80.74±22.21 22.92±7.62 28.99±4.98a 4.29±0.64 4.27±0.41 130.86±1.91 135.69±5.16a 92.21±5.41 98.90±4.87a 6127.47±2837.19 1118.40±494.31a t 組間治療前比較值P 組間治療前比較值t 組間治療后比較值P 組間治療后比較值36.20±5.17 33.33±4.38a 0.270 0.788 0.552 0.584 11.07±5.40 11.11±5.19 0.002 0.998 4.913 0.000 89.43±29.59 110.72±51.14 0.590 0.558 2.594 0.013 25.94±7.25 30.76±6.50a 1.467 0.149 1.008 0.319 4.33±0.89 4.01±0.62 0.233 0.817 1.796 0.078 131.58±2.01 133.16±4.26 1.419 0.161 1.928 0.059 94.00±2.01 91.15±3.95a 1.697 0.095 6.315 0.000 5804.83±2286.93 1947.56±754.55a 0.485 0.630 4.893 0.000

2.3 兩組患者治療6 個(gè)月內(nèi)心血管病再住院率比較

出院后通過(guò)電話或病例隨訪，觀察組6 個(gè)月內(nèi)因心血管事件再住院為2 例（6.7%），對(duì)照組為4 例（13.3%），兩組的心血管病再住院率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

血清氯最近被確認(rèn)為一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)[6-10]。低氯化物濃度可能導(dǎo)致不良結(jié)果的機(jī)制有多種。氯離子參與神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活，調(diào)節(jié)鈉離子穩(wěn)態(tài)，血漿氯離子水平低于治療前，可能是心力衰竭患者神經(jīng)激素系統(tǒng)、腎功能及酸堿平衡的紊亂對(duì)下游作用的體現(xiàn)。Kurtz 等[11]研究發(fā)現(xiàn)血清氯離子參與腎素的釋放以及球管反饋機(jī)制，致密斑部位感知氯離子低于治療前時(shí)，腎素分泌增多，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，出現(xiàn)不良預(yù)后；Piala 等[11]發(fā)現(xiàn)血清氯是絲氨酸-蘇氨酸激酶家族的催化部位直接結(jié)合點(diǎn)，調(diào)節(jié)其對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的磷酸化，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性和利尿劑反應(yīng)。國(guó)內(nèi)學(xué)者[12-16]及Testani[17]發(fā)現(xiàn)低氯血癥與CHF 的死亡率密切相關(guān)。然而，這些機(jī)制在人類心力衰竭患者中都沒(méi)有被證實(shí)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

低氯血癥可分為消耗性低氯血癥與稀釋性低氯血癥，一般心力衰竭患者由于神經(jīng)體液激素分泌，導(dǎo)致水鈉潴留，首先想到稀釋性低氯血癥，但Hanberg[9]及Testani[17]等的研究均發(fā)現(xiàn)利尿劑引起的氯離子消耗性減少可能比稀釋性低氯血癥更重要，如袢利尿劑通過(guò)抑制鈉鉀氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制氯離子的重吸收，導(dǎo)致消耗性低氯血癥。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)照組血氯低于治療前（P＜0.05）。國(guó)外Kataoka[18]報(bào)道，乙酰唑胺單藥治療后導(dǎo)致碳酸氫鹽（HCO3-）排泄到尿小管，氯化物吸收到血液中，可能是合適的血清氯離子恢復(fù)劑。而托伐普坦通過(guò)與機(jī)體內(nèi)的AVP V2 型受體結(jié)合，減少機(jī)體自由水的重吸收，理論上也可改善心力衰竭患者的低氯血癥。

綜上所述，本研究顯示使用托伐普坦后提升了血氯濃度，符合實(shí)驗(yàn)預(yù)期結(jié)果。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)觀察到使用托伐普坦在改善患者心功能、腎功能方面較對(duì)照組有意義。但本研究的不足之處為缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照觀察，同時(shí)在治療過(guò)程中存在利尿劑抵抗的情況，仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期療效及安全性。