托伐普坦治療慢性心力衰竭伴低氯血癥的臨床效果

姚璋璐 董 彬，2▲

1.長治醫學院，山西長治 046000；2.長治醫學院附屬和平醫院心血管內科，山西長治 046000

心力衰竭已成為一個日益嚴重的健康問題，體液潴留是其主要臨床表現，容量管理是其治療的突出著重點[1-2]。因此利尿劑作為唯一可充分減輕體液潴留的藥物，貫穿于心力衰竭治療的全過程。而袢利尿劑導致的低鈉血癥是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中一種公認的、較強的預測發病率與死亡率的指標[3-5]，但Felker 等[7]使用托伐普坦糾正低鈉血癥后，并未低于治療前患者死亡率。近期研究表明，血清氯化物水平低與不良結局之間的潛在聯系可能比鈉鹽更強[6-7]。低氯血癥對結局的不利影響可能與腎小管調節途徑，神經激素激活和利尿劑抵抗有關[8]。因此，在這種情況下，血清氯化物的增加可能成為治療的潛在目標。而托伐普坦作為一種選擇性的血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）V2 型受體拮抗劑，對水通道蛋白2 的分泌機制進行阻斷，具有在排水的同時不排鈉、強效利尿的優勢，但其對血氯的影響國內外尚無相關報告。因此本研究旨在探討托伐普坦治療CHF 合并低氯血癥的近期臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年9月—2019年6月長治醫學院附屬和平醫院收治的60 例CHF 合并低氯血癥患者作為研究對象，按照治療方法分為觀察組（30 例）和對照組（30 例）。觀察組中，男18 例，女12例；年齡（68.90±9.54）歲；體重指數（23.64±3.9）kg/m2；射血分數（47.45±14.52）%；心力衰竭病程（7.40±1.73）年；基礎心臟病類型：缺血性心臟病17 例，擴張型心肌病8 例，風濕性心臟病5 例；按紐約心功能（New York Heart Association，NYHA）分級：Ⅲ級10 例，Ⅳ級20例。對照組中，男17 例，女13 例；年齡（65.30±14.61）歲；體重指數（22.75±3.95）kg/m2；射血分數（47.24±10.64）%；心力衰竭病程（6.83±1.93）年；基礎心臟病類型：缺血性心臟病16 例，擴張型心肌病9 例，風濕性心臟病5 例；按NYHA 分級：Ⅲ級9 例，Ⅳ級21 例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中的診斷標準；②心功能為NYHA 分級Ⅲ、Ⅳ級[8]；③血氯濃度≤96 mmol/L。排除標準：①血流動力學不穩定；②嚴重的電解質紊亂：血鈉濃度>145 mmol/L 或<120 mmol/L；③嚴重肝腎功能障礙[血清肌酐（serum creatinine，Scr）>3.5 mg/dL 或需要腎臟替代治療]及應用輔助循環裝置的患者；④合并惡性腫瘤及慢性消耗性疾病；⑤排尿困難或無尿；⑥對托伐普坦過敏或禁忌。所有患者及其家屬均知情同意；本研究經長治醫學院附屬和平醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

兩組均采用包括β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、醛固酮受體拮抗劑等在內的常規抗心力衰竭治療。對照組患者使用呋塞米（上海朝暉藥業有限公司，生產批號：B14202013725）20 mg/d。觀察組患者使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，生產批號：al4202157318）起始劑量7.5 mg/d，可據病情需要調整為15 mg/d 治療。治療時間均為1 周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）觀察兩組患治療1 周后心力衰竭臨床癥狀，評估心力衰竭癥狀轉歸情況。①顯效：心力衰竭癥狀及體征（呼吸困難、疲乏、液體潴留）明顯或完全緩解；②有效：上述癥狀部分緩解；③無效：以上癥狀無緩解或加重。顯效率=顯效例數/總例數×100%。（2）清晨分別空腹采集肘靜脈血檢測兩組患者治療前及治療1周后血鉀、血鈉、血氯，氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Scr、血碳酸鹽（serum hydrogen carbonate，HCO3-）、血清白蛋白等。（3）通過隨訪統計出院后6 個月內心血管病再住院率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后心力衰竭癥狀的比較

治療后觀察組的顯效率高于對照組，差異有統計學差異（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者心力衰竭療效的比較（例數）

2.2 兩組患者治療前后臨床指標的比較

治療前兩組患者的臨床指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1 周后，觀察組患者的血HCO3-、血鈉、血氯高于治療前，BUN、NT-proBNP 低于治療前；對照組患者的血HCO3-高于治療前，血清氯、NTproBNP 低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的BUN、Scr、NT-proBNP 低于對照組，血氯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者血電解質、腎功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指標的比較（±s）

表2 兩組患者血電解質、腎功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指標的比較（±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05

組別白蛋白（g/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）HCO3-（mmol/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）血氯（mmol/L）NT-ProBNP（pg/mL）觀察組（n=30）治療前治療后對照組（n=30）治療前治療后35.87±3.85 32.68±3.35a 11.07±5.14 6.05±2.04a 94.92±39.82 80.74±22.21 22.92±7.62 28.99±4.98a 4.29±0.64 4.27±0.41 130.86±1.91 135.69±5.16a 92.21±5.41 98.90±4.87a 6127.47±2837.19 1118.40±494.31a t 組間治療前比較值P 組間治療前比較值t 組間治療后比較值P 組間治療后比較值36.20±5.17 33.33±4.38a 0.270 0.788 0.552 0.584 11.07±5.40 11.11±5.19 0.002 0.998 4.913 0.000 89.43±29.59 110.72±51.14 0.590 0.558 2.594 0.013 25.94±7.25 30.76±6.50a 1.467 0.149 1.008 0.319 4.33±0.89 4.01±0.62 0.233 0.817 1.796 0.078 131.58±2.01 133.16±4.26 1.419 0.161 1.928 0.059 94.00±2.01 91.15±3.95a 1.697 0.095 6.315 0.000 5804.83±2286.93 1947.56±754.55a 0.485 0.630 4.893 0.000

2.3 兩組患者治療6 個月內心血管病再住院率比較

出院后通過電話或病例隨訪，觀察組6 個月內因心血管事件再住院為2 例（6.7%），對照組為4 例（13.3%），兩組的心血管病再住院率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

血清氯最近被確認為一個重要的預后指標[6-10]。低氯化物濃度可能導致不良結果的機制有多種。氯離子參與神經激素系統的激活，調節鈉離子穩態，血漿氯離子水平低于治療前，可能是心力衰竭患者神經激素系統、腎功能及酸堿平衡的紊亂對下游作用的體現。Kurtz 等[11]研究發現血清氯離子參與腎素的釋放以及球管反饋機制，致密斑部位感知氯離子低于治療前時，腎素分泌增多，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，出現不良預后；Piala 等[11]發現血清氯是絲氨酸-蘇氨酸激酶家族的催化部位直接結合點，調節其對離子轉運體的磷酸化，調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性和利尿劑反應。國內學者[12-16]及Testani[17]發現低氯血癥與CHF 的死亡率密切相關。然而，這些機制在人類心力衰竭患者中都沒有被證實，需要進一步研究證實。

低氯血癥可分為消耗性低氯血癥與稀釋性低氯血癥，一般心力衰竭患者由于神經體液激素分泌，導致水鈉潴留，首先想到稀釋性低氯血癥，但Hanberg[9]及Testani[17]等的研究均發現利尿劑引起的氯離子消耗性減少可能比稀釋性低氯血癥更重要，如袢利尿劑通過抑制鈉鉀氯同向轉運體，抑制氯離子的重吸收，導致消耗性低氯血癥。本實驗結果對照組血氯低于治療前（P＜0.05）。國外Kataoka[18]報道，乙酰唑胺單藥治療后導致碳酸氫鹽（HCO3-）排泄到尿小管，氯化物吸收到血液中，可能是合適的血清氯離子恢復劑。而托伐普坦通過與機體內的AVP V2 型受體結合，減少機體自由水的重吸收，理論上也可改善心力衰竭患者的低氯血癥。

綜上所述，本研究顯示使用托伐普坦后提升了血氯濃度，符合實驗預期結果。同時本實驗觀察到使用托伐普坦在改善患者心功能、腎功能方面較對照組有意義。但本研究的不足之處為缺乏大樣本隨機對照觀察，同時在治療過程中存在利尿劑抵抗的情況，仍需長期隨訪來評價其遠期療效及安全性。